Lapatinib i kombinasjon med docetaxel hos pasienter med HER-2 positiv avansert eller metastatisk brystkreft (LapDoc)

Docetaxel er et viktig legemiddel i behandlingen av metastatisk brystkreft. Ved HER2-negativ svulst er førstelinjebehandlingen basert på et regime som inneholder docetaksel: docetaksel alene, docetaksel + antracyklin eller docetaksel + capecitabin. Effekten av docetaxel i kombinasjon med trastuzumab er vist ved førstelinjemetastatisk brystkreft som overuttrykker erbB2-reseptor. Responsraten (RR) og tiden til progresjon (TTP) observert var enda høyere enn de som ble oppnådd med paklitaksel + trastuzumab. Docetaxel blir mer og mer brukt i førstelinjemetastatiske omgivelser, og blir det første Taxane som brukes i denne settingen. Ettersom trastuzumab kan skape bekymringer om sikkerhet/tolerabilitet, og ettersom dets interesse for trastuzumab refraktære pasienter kan være begrenset, er det behov for å finne nye legemidler å kombinere med docetaxel ved brystkreft, og for å adressere den spesifikke interaksjons-/sikkerhetsprofilen til denne kombinasjonen. Sammenhengen av lapatinib og docetaxel vil være nøkkelkombinasjonen i metastatisk brystkreftutvikling for GSK. Konklusjonen av en fase I studie EGF 10021 studie utført i USA som vurderte kombinasjonen av lapatinib og docetaxel, viste at det akseptable optimalt tolererte regimet (OTR) av docetaxel (75 mg/m²) ble oppnådd i kombinasjon med lapatinib 1250 mg med systematisk vekstfaktorstøtte. Data fra en pågående EGF100161-fase Jeg studie som evaluerte OTR for lapatinib + docetaxel + trastuzumab viser at assosiasjonen mellom lapatinib 1250 mg og docetaxel 75mg/m² er hematologisk toksisk og har nylig blitt endret for å evaluere lapatinib 1250 mg med docetaxel 75 mg/m² støttesystem for vekstfaktor A. fase I/II EORTC-studie som evaluerer docetaxel pluss lapatinib hos neoadjuvante brystkreftpasienter har nettopp startet. Fase I-delen av denne studien vil evaluere flere dosenivåer av lapatinib og docetaxel før fase II gjennomføres.

Fase I-delen vil inkludere pasienter (i kohorter på 3 eller 6) for i en trinnvis tilnærming å bestemme OTR for lapatinib og docetaxel. Pasienter bør ikke legges inn på et høyere dosenivå før alle pasienter i forrige kohort fullfører den første behandlingssyklusen, denne første syklusen brukes til å bestemme OTR. Dosejustering av lapatinib vil være basert på observert toksisitet i behandlingsperioden. OTR vil bli definert som dosenivået der £ 1 av 6 pasienter opplever DLT (dosebegrensende toksisitet). Hvis ingen DLT er observert hos de første 3 pasientene ved et bestemt dosenivå i løpet av den første syklusen (3 ukers behandlingsperiode) , vil rekruttering starte på neste dosenivå. Hvis 1/3 pasienter opplever en DLT på et bestemt dosenivå, vil ytterligere 3 pasienter bli registrert på det dosenivået til totalt 6 pasienter hvis ingen DLT oppstod igjen. Hvis 1/6 pasienter opplever en DLT ved et bestemt dosenivå vil rekruttering starte på neste dosenivå. Hvis ³ 2/6 pasienter opplever samme DLT ved et bestemt dosenivå, anses dosenivået ikke å være tolerabelt Hvis ³ 2/6 pasienter opplever to forskjellige DLT ved et bestemt dosenivå. dosenivå, vil ytterligere 3 pasienter bli registrert på dette dosenivået til totalt 9 pasienter. Hvis en av de tidligere beskrevne DLT oppstod igjen blant de nye innrullerte pasientene, anses dosenivået ikke å være tolerabeltTotalt 12 pasienter vil bli behandlet ved OTR. OTR er definert som dosenivået der ikke mer enn 1 av 6 pasienter opplever en DLT. DLT for denne studien er definert under syklus 1 for doseeskaleringstrinnet som: · enhver grad 3-4 ikke-hematologisk toksisitet som definert av Common Toxicity Criteria, versjon 3 (med unntak av alopecia, kvalme , oppkast, diaré, infusjonsrelatert som kan kontrolleres raskt med passende tiltak) · et absolutt antall nøytrofile filer (ANC) < 0,5x109 /L som varer i > = 7 dager · febril nøytropeni definert som ANC < 1,0 x109 /L og feber minst 38,5°C· trombocytopeni < 25, 000/µl eller trombocytopenisk blødning som krever transfusjon· grad 3 eller høyere venstre ventrikkel hjertedysfunksjon eller en ≥ 20 % reduksjon fra baseline i venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) som også er under institusjonens nedre grense normal (LLN), og bekreftet ved en gjentatt evaluering 1 til 2 uker etter den første evalueringen.