Temsirolimus et perifosine dans le traitement des patients atteints de gliome malin récurrent ou progressif

Critère d'intégration:

• Les patients doivent disposer de lames non colorées ou de blocs de tissus provenant d'au moins une chirurgie antérieure ; des tissus congelés sont également demandés si disponibles
• Les patients doivent avoir reçu au préalable une radiothérapie et du témozolomide ; sinon, il n'y a pas de limite au nombre de récidives/thérapies antérieures
• Au moins 6 semaines (42 jours) doivent s'être écoulées depuis la fin de la radiothérapie jusqu'au début du traitement à l'étude
• Au moins 4 semaines (28 jours) doivent s'être écoulées depuis le témozolomide le plus récent et le début du traitement à l'étude
• Les patients doivent avoir récupéré des effets toxiques d'autres inhibiteurs directs antérieurs du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF)/récepteur du VEGF (VEGFR) : 4 semaines après un traitement antérieur avec des agents tels que le bevacizumab (Avastin), l'aflibercept (VEGF-Trap), le cédiranib (AZD2171), ou XL-184 (BMS 907351); toute question concernant la définition d'un traitement anti-VEGF/VEGFR direct doit être discutée avec l'investigateur principal (PI) ou le co-PI ; les patients doivent s'être remis des effets toxiques d'autres traitements antérieurs, notamment : 4 semaines (28 jours) de tout agent expérimental, deux semaines (14 jours) de vincristine, 6 semaines (42 jours) de nitrosourées, 3 semaines (21 jours) de l'administration de procarbazine, et 1 semaine (7 jours) pour les agents non cytotoxiques, par exemple, l'interféron, le tamoxifène, la thalidomide, l'acide cis-rétinoïque, etc. (le radiosensibilisateur ne compte pas), et 4 semaines (28 jours) à partir de tout autre agent cytotoxique antérieur thérapie; toute question relative à la définition des agents non cytotoxiques doit être adressée au co-PI
• Les patients doivent avoir montré des preuves sans équivoque de progression tumorale par imagerie par résonance magnétique (IRM)/tomodensitométrie (TDM) sur l'IRM/TDM de base par rapport à un examen antérieur OU avoir récemment subi une résection pour une maladie récurrente/progressive ; l'IRM/TDM cérébrale de base doit être effectuée 14 jours ou moins avant le traitement ; le même type d'examen, c'est-à-dire l'IRM (ou le scanner pour les patients qui ne peuvent pas passer d'IRM) doit être utilisé pendant toute la durée du protocole de traitement pour la mesure de la tumeur ; les critères de progression de cette étude ne sont pas obligatoires si la progression de la maladie est évidente de l'avis de l'investigateur ; toute question doit être adressée au PI
• Les patients doivent recevoir une dose stable ou décroissante de corticostéroïdes pendant au moins 5 jours avant l'IRM/TDM de référence (et la tomographie par émission de positrons [TEP] pour les patients de l'étude de phase II), à l'exception des patients subissant une intervention chirurgicale dans le cadre de la sous-étude chirurgicale de phase II; si la dose de corticostéroïde est augmentée entre la date de l'imagerie et l'enregistrement, une nouvelle IRM/TDM de référence est nécessaire
• Statut de performance de Karnofsky>= 60%
• Espérance de vie supérieure à 8 semaines
• Globules blancs (WBC) >= 2 000/ul
• Numération absolue des neutrophiles (ANC) >= 1 500/mm^3

• Numération plaquettaire >= 100 000/mm^3

  • Numération plaquettaire d'au moins 100 000/mm^3 sur au moins 2 prises de sang consécutives, à au moins 1 semaine d'intervalle, avec des résultats stables/à la hausse ; toute question concernant la définition de stable/tendance à la hausse doit être discutée avec le PI
• Hémoglobine >= 10 g/dl ; le niveau d'éligibilité pour l'hémoglobine peut être atteint par transfusion
• Transaminase glutamique oxaloacétique sérique (SGOT), glutamate pyruvate transaminase sérique (SGPT) < 2 fois la limite supérieure de la normale (LSN)
• Bilirubine < 2 fois LSN
• Créatinine < 1,5 mg/dL
• Taux de calcium égal ou supérieur à la limite inférieure de la normale
• Niveaux de phosphore égaux ou supérieurs à la limite inférieure de la normale
• Taux de cholestérol =< 350 mg/dl
• Taux de triglycérides =< 400 mg/dl
• Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant la durée de la participation à l'étude ; si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant sa participation à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif à la bêta-gonadotrophine chorionique humaine (B-HCG) documenté dans les 7 jours précédant le traitement
• Les femmes doivent accepter de ne pas allaiter
• Les patients doivent avoir la capacité de comprendre et la volonté de signer un document écrit de consentement éclairé

• La maladie mesurable n'est pas requise pour l'éligibilité chez les patients qui ont récemment subi une résection tant que la maladie évolutive a conduit à la chirurgie et que l'histologie de la chirurgie la plus récente a documenté un gliome malin récurrent/progressif/persistant

  • Si une chirurgie de cytoréduction est prévue pour une récidive tumorale au moment de l'inscription, ces patients peuvent être éligibles pour la sous-étude chirurgicale (phase II uniquement), en prenant temsirolimus + perifosine avant l'opération, puis en réinitialisant ce traitement après s'être remis des effets de la chirurgie

• PHASE I : Les patients doivent avoir SOIT

  • Gliome malin intracrânien confirmé histologiquement des types suivants : glioblastome, astrocytome anaplasique (AA), oligodendrogliome anaplasique (AO), oligo-astrocytome anaplasique (AOA) également appelé gliome mixte anaplasique, gliome malin SAI (non spécifié ); les patients seront éligibles si l'histologie initiale était un gliome de bas grade et qu'un diagnostic histologique ultérieur de gliome de haut grade (malin) est posé ; OU
  • Gliomes de bas grade (Organisation mondiale de la santé [OMS] grade II) confirmés histologiquement (tels que astrocytome de bas grade, oligodendrogliome de bas grade, oligo-astrocytome de bas grade (gliomes mixtes) ou gliome de bas grade SAI) SI il existe des preuves radiographiques par IRM ou La tomodensitométrie de la transformation maligne mais la confirmation histologique de la transformation de haut grade (maligne) ne serait pas autrement entreprise pour les soins cliniques de routine ; l'inclusion de patients dans ce groupe permettra une augmentation de la rapidité d'inscription en recrutant des patients qui ne sont autrement pas éligibles pour presque tous les essais sur le gliome malin mais qui sont traités de manière présomptive pour un gliome malin
• PHASE II : Les patients doivent avoir un gliome malin intracrânien confirmé histologiquement des types suivants : glioblastome, astrocytome anaplasique (AA), oligodendrogliome anaplasique (AO), oligo-astrocytome anaplasique (AOA) également appelé gliomes mixtes anaplasiques, gliome malin SAI (pas autrement spécifié); les patients seront éligibles si l'histologie initiale était un gliome de bas grade et qu'un diagnostic histologique ultérieur de gliome de haut grade (malin) est posé
• PHASE II (patients inscrits à la sous-étude chirurgicale pour évaluer les corrélats tissulaires) : les patients éligibles pour le sous-ensemble chirurgical ont été identifiés comme candidats à la chirurgie de cytoréduction par le médecin traitant et/ou sur la base d'une discussion au sein d'un comité multidisciplinaire sur les tumeurs, avec la contribution d'autres chirurgiens ainsi que celle des neuro-oncologues impliqués dans l'essai ; pour les patients du volet préopératoire, un scanner montrant une progression est nécessaire mais des corticoïdes stables ne sont pas nécessaires ; après la chirurgie, un scanner doit être effectué moins de 96 heures après la chirurgie ; si cela n'est pas effectué, une nouvelle analyse de base doit être effectuée au moins 4 semaines après la chirurgie pour éviter une interprétation erronée des changements postopératoires comme une amélioration de la maladie ; cette échographie servira de nouvelle ligne de base avant de reprendre le traitement post-opératoire, et elle devra être réalisée à dose stable ou décroissante de corticoïdes ; (comme ci-dessus, en ce qui concerne l'IRM ou la tomodensitométrie de base avant l'inscription, les patients de la phase II qui ne participent PAS à la composante préopératoire de l'étude doivent recevoir une dose de stéroïde stable pendant au moins 5 jours avant à l'examen ; si la dose de corticoïdes est augmentée entre la date de l'imagerie et l'enregistrement, une nouvelle IRM/TDM de référence est nécessaire)
• PHASE II (patients inscrits à la sous-étude chirurgicale pour évaluer les corrélats tissulaires) : En postopératoire, le traitement par temsirolimus et perifosine doit reprendre au plus tard le 14e jour après l'examen; si l'examen de 96 heures date de plus de 14 jours avant le début du traitement, l'examen doit être répété avec une dose de stéroïdes stable ou décroissante ; le traitement doit commencer au plus tard 56 jours après la chirurgie
• PHASE II (patients précédemment traités par le bevacizumab ou d'autres inhibiteurs directs du VEGF/VEGFR, y compris l'Aflibercept (VEGF-Trap) et le cédiranib et le XL-184 (BMS 907351) : il n'y a pas de limite à ce traitement pour les patients en phase I ; pour la phase II, les témoins historiques pour ce groupe de patients sont mal définis ; par conséquent, nous accumulerons jusqu'à 15 patients ayant reçu un traitement antérieur avec des inhibiteurs directs du VEGF/VEGFR afin d'obtenir des données préliminaires à utiliser comme groupe de comparaison dans une étude de suivi ; tous les autres critères d'inclusion/exclusion s'appliquent également à cette cohorte

Critère d'exclusion:

• Les patients peuvent ne pas recevoir d'autres agents expérimentaux
• Les patients ne doivent pas avoir d'antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au temsirolimus ou à la perifosine
• Les patients ne doivent pas prendre d'EIAED ; s'il a déjà reçu un EIAED, le patient doit en être absent pendant au moins deux semaines avant le traitement de l'étude
• Les patients ne doivent pas avoir de maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude ; l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par temsirolimus et perifosine
• Les patients séropositifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles
• PHASE II : Les patients peuvent ne pas avoir reçu de traitement antérieur avec des inhibiteurs de mTOR tels que le temsirolimus, la rapamycine (sirolimus) ou RAD001 (évérolimus) ; toute question concernant la définition du traitement inhibiteur de mTOR doit être discutée avec le PI ; un tel traitement antérieur est autorisé pour le composant de phase I
• PHASE II : Les patients peuvent ne pas avoir reçu auparavant de perifosine ou d'autres agents ciblant l'AKT ; toute question concernant la définition de la thérapie ciblant l'AKT doit être discutée avec le PI ; un tel traitement antérieur est autorisé pour le composant de phase I
• PHASE II : les patients ne doivent pas avoir reçu de traitement préalable avec une administration améliorée par convection, un autre traitement intra-tumoral basé sur un cathéter ou des plaquettes de carmustine (BCNU)/Gliadel ; un tel traitement antérieur est autorisé pour le composant de phase I
• PHASE II : Les patients ayant déjà reçu un traitement comprenant une radiochirurgie stéréotaxique (y compris un gamma-couteau ou un cyber-couteau) pendant le traitement d'une maladie nouvellement diagnostiquée ou récurrente, ou d'une nouvelle irradiation de tout type, doivent avoir la confirmation d'une véritable maladie évolutive plutôt que d'une radionécrose. sur documentation chirurgicale d'une maladie récurrente/progressive ; l'imagerie par spectroscopie par résonance magnétique (MR), PET ou d'autres techniques n'est pas suffisante pour exclure la nécrose de rayonnement pour cette étude ; un tel traitement antérieur est autorisé pour le composant de phase I et ne nécessite pas de documentation chirurgicale de la maladie
• PHASE II : Les patientes ayant des antécédents de tout autre cancer (à l'exception du cancer de la peau autre que le mélanome ou du carcinome in situ du col de l'utérus), à moins qu'elles ne soient en rémission complète et hors de tout traitement pour cette maladie pendant au moins 3 ans ne sont pas éligibles pour le étude de phase II mais sont éligibles au volet de phase I