Temsirolimus e perifosina nel trattamento di pazienti con glioma maligno ricorrente o progressivo

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono disporre di vetrini o blocchi di tessuto non colorati disponibili da almeno un precedente intervento chirurgico; è richiesto anche il tessuto congelato, se disponibile
• I pazienti devono aver ricevuto in precedenza radioterapia e temozolomide; altrimenti non vi è alcun limite al numero di precedenti recidive/terapie
• Devono essere trascorse almeno 6 settimane (42 giorni) dal completamento della radioterapia all'inizio del trattamento in studio
• Devono essere trascorse almeno 4 settimane (28 giorni) dall'ultima temozolomide e dall'inizio del trattamento in studio
• I pazienti devono essersi ripresi dagli effetti tossici di altri precedenti inibitori diretti del fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF)/recettore del VEGF (VEGFR): 4 settimane dalla precedente terapia con agenti come bevacizumab (Avastin), aflibercept (VEGF-Trap), cediranib (AZD2171) o XL-184 (BMS 907351); eventuali domande riguardanti la definizione di una terapia anti-VEGF/VEGFR diretta devono essere discusse con il ricercatore principale (PI) o il co-PI; i pazienti devono essersi ripresi dagli effetti tossici di altre terapie precedenti, tra cui: 4 settimane (28 giorni) da qualsiasi agente sperimentale, due settimane (14 giorni) da vincristina, 6 settimane (42 giorni) da nitrosouree, 3 settimane (21 giorni) da somministrazione di procarbazina e 1 settimana (7 giorni) per agenti non citotossici, ad esempio interferone, tamoxifene, talidomide, acido cis retinoico, ecc. (il radiosensibilizzante non conta) e 4 settimane (28 giorni) da qualsiasi altro terapia; eventuali domande relative alla definizione di agenti non citotossici devono essere indirizzate al co-PI
• I pazienti devono aver mostrato prove inequivocabili di progressione tumorale mediante risonanza magnetica (MRI)/tomografia computerizzata (TC) sulla RM/TC basale rispetto a una scansione precedente OPPURE sono stati recentemente sottoposti a resezione per malattia ricorrente/progressiva; la RM/TC cerebrale di base deve essere eseguita 14 giorni o meno prima del trattamento; lo stesso tipo di scansione, vale a dire la risonanza magnetica (o TC per i pazienti che non possono essere sottoposti a risonanza magnetica) deve essere utilizzato per tutto il periodo del trattamento protocollare per la misurazione del tumore; i criteri per la progressione in questo studio non sono obbligatori se la progressione della malattia è ovvia secondo il parere dello sperimentatore; eventuali domande vanno rivolte al PI
• I pazienti devono assumere una dose stabile o decrescente di corticosteroidi per un minimo di 5 giorni prima della RM/TC basale (e delle scansioni con tomografia a emissione di positroni [PET] per i pazienti nello studio di fase II) ad eccezione dei pazienti sottoposti a intervento chirurgico nel sottostudio chirurgico della fase II; se la dose di corticosteroidi viene aumentata tra la data dell'imaging e la registrazione, è necessaria una nuova RM/TC basale
• Karnofsky performance status >= 60%
• Aspettativa di vita superiore a 8 settimane
• Globuli bianchi (WBC) >= 2.000/ul
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1.500/mm^3

• Conta piastrinica >= 100.000/mm^3

  • Conta piastrinica di almeno 100.000/mm^3 su almeno 2 prelievi consecutivi, a distanza di almeno 1 settimana, con risultati stabili/in aumento; qualsiasi questione riguardante la definizione di stabile/tendente al rialzo deve essere discussa con il PI
• Emoglobina >= 10 gm/dl; il livello di ammissibilità per l'emoglobina può essere raggiunto mediante trasfusione
• Transaminasi glutammico-ossalacetica sierica (SGOT), glutammato piruvato transaminasi sierica (SGPT) < 2 volte il limite superiore della norma (ULN)
• Bilirubina < 2 volte ULN
• Creatinina < 1,5 mg/dL
• Livelli di calcio pari o superiori al limite inferiore della norma
• Livelli di fosforo pari o superiori al limite inferiore della norma
• Livello di colesterolo =< 350 mg/dl
• Livello di trigliceridi =< 400 mg/dl
• Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo di controllo delle nascite ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre partecipa a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo per beta-gonadotropina corionica umana (B-HCG) documentato entro 7 giorni prima del trattamento
• Le donne devono accettare di non allattare
• I pazienti devono avere la capacità di comprendere e la disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

• La malattia misurabile non è richiesta per l'ammissibilità nei pazienti recentemente sottoposti a resezione, purché la malattia progressiva abbia portato all'intervento chirurgico e l'istologia dell'intervento chirurgico più recente abbia documentato glioma maligno ricorrente/progressivo/persistente

  • Se al momento dell'arruolamento è prevista la chirurgia citoriduttiva per la recidiva del tumore, tali pazienti possono essere idonei per il sottostudio chirurgico (solo Fase II), assumendo temsirolimus + perifosina prima dell'intervento e quindi riprendendo tale terapia dopo essersi ripresi dagli effetti dell'intervento chirurgico

• FASE I: I pazienti devono avere un EITHER

  • Glioma maligno intracranico confermato istologicamente dei seguenti tipi: glioblastoma, astrocitoma anaplastico (AA), oligodendroglioma anaplastico (AO), oligo-astrocitoma anaplastico (AOA) chiamato anche glioma anaplastico misto, glioma maligno SAI (non altrimenti specificato); i pazienti saranno idonei se l'istologia originale era un glioma di basso grado e viene fatta una successiva diagnosi istologica di un glioma di alto grado (maligno); O
  • Gliomi di basso grado (Organizzazione Mondiale della Sanità [OMS] grado II) confermati istologicamente (come astrocitoma di basso grado, oligodendroglioma di basso grado, oligo-astrocitoma di basso grado (gliomi misti) o glioma di basso grado S.A.I.) SE vi è evidenza radiografica mediante risonanza magnetica o La TC della trasformazione maligna ma la conferma istologica della trasformazione di alto grado (maligno) non verrebbero altrimenti eseguite per le cure cliniche di routine; l'inclusione di pazienti in questo gruppo consentirà una maggiore rapidità di reclutamento arruolando pazienti che non sarebbero altrimenti idonei per quasi tutti gli studi sul glioma maligno, ma che sono trattati presumibilmente per glioma maligno
• FASE II: I pazienti devono avere un glioma maligno intracranico confermato istologicamente dei seguenti tipi: glioblastoma, astrocitoma anaplastico (AA), oligodendroglioma anaplastico (AO), oligo-astrocitoma anaplastico (AOA) chiamato anche glioma anaplastico misto, glioma maligno SAI (non altrimenti specificato); i pazienti saranno idonei se l'istologia originale era un glioma di basso grado e viene fatta una successiva diagnosi istologica di un glioma di alto grado (maligno)
• FASE II (pazienti arruolati nel sottostudio chirurgico per valutare le correlazioni tissutali): i pazienti eleggibili per il sottogruppo chirurgico sono stati identificati come candidati per la chirurgia citoriduttiva dal medico curante e/o sulla base della discussione in un comitato multidisciplinare sui tumori, con il contributo di altri chirurghi nonché quella dei neuro-oncologi coinvolti nella sperimentazione; per i pazienti nella componente preoperatoria è necessaria una scansione che mostri la progressione ma non sono richiesti corticosteroidi stabili; dopo l'intervento chirurgico, una scansione deve essere eseguita meno di 96 ore dopo l'intervento; se ciò non viene eseguito, è necessario eseguire una nuova scansione di riferimento almeno 4 settimane dopo l'intervento chirurgico per evitare interpretazioni errate dei cambiamenti postoperatori come peggioramento della malattia; questa scansione servirà come nuova linea di base prima di riprendere il trattamento post-operatorio e deve essere eseguita con una dose stabile o decrescente di corticosteroidi; (come sopra, per quanto riguarda la risonanza magnetica o la TC al basale prima della registrazione, i pazienti nella componente di fase II che NON partecipano alla componente preoperatoria dello studio devono assumere una dose di steroidi stabile per almeno 5 giorni prima alla scansione; se la dose di corticosteroidi viene aumentata tra la data dell'imaging e la registrazione è necessaria una nuova RM/TC basale)
• FASE II (pazienti che si arruolano nel sottostudio chirurgico per valutare i correlati tissutali): post-operatorio, il trattamento con temsirolimus e perifosina deve essere ripreso entro e non oltre il 14° giorno dall'ecografia; se la scansione di 96 ore ha più di 14 giorni prima dell'inizio del trattamento, la scansione deve essere ripetuta con una dose di steroidi stabile o decrescente; il trattamento deve iniziare entro e non oltre 56 giorni dall'intervento
• FASE II (pazienti precedentemente trattati con bevacizumab o altri inibitori diretti di VEGF/VEGFR incluso Aflibercept (VEGF-Trap) e cediranib e XL-184 (BMS 907351): non vi è alcun limite a tale terapia per i pazienti maturati nella fase I; per la fase II, i controlli storici per questo gruppo di pazienti sono scarsamente definiti; pertanto, accumuleremo fino a 15 pazienti che hanno ricevuto un precedente trattamento con inibitori diretti di VEGF/VEGFR al fine di ottenere dati preliminari da utilizzare come gruppo di confronto in uno studio di follow-up; tutti gli altri criteri di inclusione/esclusione si applicano anche a questa coorte

Criteri di esclusione:

• I pazienti potrebbero non ricevere altri agenti sperimentali
• I pazienti non devono avere una storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a temsirolimus o perifosina
• I pazienti non devono assumere EIAED; se precedentemente su un EIAED, il paziente deve esserne fuori per almeno due settimane prima del trattamento in studio
• I pazienti non devono avere malattie intercorrenti incontrollate incluse, ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio; l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con temsirolimus e perifosina
• I pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei
• FASE II: i pazienti potrebbero non aver ricevuto un trattamento precedente con inibitori di mTOR come temsirolimus, rapamicina (sirolimus) o RAD001 (everolimus); qualsiasi questione riguardante la definizione di terapia di inibizione di mTOR deve essere discussa con il PI; tale terapia preventiva è consentita per la componente di fase I
• FASE II: i pazienti potrebbero non aver ricevuto in precedenza perifosina o altri agenti mirati all'AKT; qualsiasi questione relativa alla definizione della terapia mirata all'AKT deve essere discussa con il PI; tale terapia preventiva è consentita per la componente di fase I
• FASE II: i pazienti non devono aver ricevuto un trattamento precedente con rilascio potenziato per convezione, altro trattamento intratumorale basato su catetere o wafer di carmustina (BCNU)/Gliadel; tale terapia preventiva è consentita per la componente di fase I
• FASE II: i pazienti con precedente terapia che includeva radiochirurgia stereotassica (inclusi gamma-knife o cyber-knife) durante la terapia per malattia di nuova diagnosi o ricorrente, o re-irradiazione di qualsiasi tipo, devono avere la conferma della vera malattia progressiva piuttosto che basata sulla necrosi da radiazioni su documentazione chirurgica di malattia ricorrente/progressiva; l'imaging con spettroscopia di risonanza magnetica (MR), PET o altre tecniche non è adeguato per escludere la necrosi da radiazioni per questo studio; tale terapia preventiva è consentita per la componente di fase I e non richiede documentazione chirurgica della malattia
• FASE II: i pazienti con una storia di qualsiasi altro tumore (eccetto il cancro della pelle non melanoma o il carcinoma in situ della cervice), a meno che non siano in remissione completa e non siano stati sottoposti a qualsiasi terapia per quella malattia per un minimo di 3 anni, non sono idonei per il studio di fase II ma sono ammissibili per la componente di fase I