Temsirolimus og Perifosine til behandling af patienter med tilbagevendende eller progressivt malignt gliom

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have ufarvede objektglas eller vævsblokke tilgængelige fra mindst én tidligere operation; frosset væv efterspørges også, hvis det er tilgængeligt
• Patienter skal have modtaget forudgående strålebehandling og temozolomid; der er ellers ingen begrænsning på antallet af tidligere recidiv/terapier
• Der skal være gået mindst 6 uger (42 dage) fra afslutning af strålebehandling til påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
• Der skal være gået mindst 4 uger (28 dage) siden seneste temozolomid og påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
• Patienterne skal være kommet sig over de toksiske virkninger af andre tidligere direkte hæmmere af vaskulær endotelvækstfaktor (VEGF)/VEGF-receptor (VEGFR): 4 uger efter tidligere behandling med midler såsom bevacizumab (Avastin), aflibercept (VEGF-Trap), cediranib (AZD2171) eller XL-184 (BMS 907351); ethvert spørgsmål vedrørende definitionen af ​​en direkte anti-VEGF/VEGFR-terapi skal diskuteres med principal investigator (PI) eller co-PI; patienter skal være kommet sig over de toksiske virkninger af anden tidligere behandling, herunder: 4 uger (28 dage) fra ethvert forsøgsmiddel, to uger (14 dage) fra vincristin, 6 uger (42 dage) fra nitrosoureas, 3 uger (21 dage) fra procarbazinadministration og 1 uge (7 dage) for ikke-cytotoksiske midler, f.eks. interferon, tamoxifen, thalidomid, cis-retinsyre osv. (radiosensibilisator tæller ikke), og 4 uger (28 dage) fra enhver anden tidligere cytotoksisk terapi; alle spørgsmål vedrørende definitionen af ​​ikke-cytotoksiske midler skal rettes til co-PI
• Patienter skal have vist utvetydig evidens for tumorprogression ved magnetisk resonansbilleddannelse (MRI)/computertomografi (CT) på baseline MR/CT sammenlignet med en tidligere scanning ELLER for nyligt have gennemgået resektion for recidiverende/progressiv sygdom; baseline-MRI/CT af hjernen skal udføres 14 dage eller mindre før behandling; den samme type scanning, dvs. MR (eller CT for patienter, der ikke kan gennemgå MR) skal anvendes i hele perioden med protokolbehandling til tumormåling; kriterier for progression i denne undersøgelse er ikke obligatoriske, hvis sygdomsprogressionen er indlysende efter investigators mening; eventuelle spørgsmål skal rettes til PI
• Patienter skal have en stabil eller faldende dosis af kortikosteroider i mindst 5 dage før baseline MR/CT (og positronemissionstomografi [PET]-scanninger for patienter i fase II-studiet) undtagen patienter, der skal opereres på det kirurgiske delstudie af fase II; hvis kortikosteroiddosis øges mellem billeddannelsesdatoen og registreringen kræves en ny baseline MR/CT
• Karnofsky præstationsstatus >= 60 %
• Forventet levetid på mere end 8 uger
• Hvide blodlegemer (WBC) >= 2.000/ul
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1.500/mm^3

• Blodpladetal på >= 100.000/mm^3

  • Blodpladetal på mindst 100.000/mm^3 ved mindst 2 på hinanden følgende blodprøver, med mindst 1 uges mellemrum, med resultater stabile/trende opadgående; ethvert spørgsmål vedrørende definitionen af ​​stabil/opadgående tendens skal diskuteres med PI
• Hæmoglobin >= 10 g/dl; berettigelsesniveauet for hæmoglobin kan nås ved transfusion
• Serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase (SGOT), serumglutamatpyruvattransaminase (SGPT) < 2 gange øvre normalgrænse (ULN)
• Bilirubin < 2 gange ULN
• Kreatinin < 1,5 mg/dL
• Calciumniveauer ved eller over den nedre normalgrænse
• Fosforniveauer ved eller over den nedre normalgrænse
• Kolesterolniveau =< 350 mg/dl
• Triglyceridniveau =< 400 mg/dl
• Kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal acceptere at bruge passende prævention (hormonel præventionsmetode eller barrieremetode til prævention; afholdenhed) før studiestart og under undersøgelsens deltagelse; hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ beta-humant choriongonadotropin (B-HCG) graviditetstest dokumenteret inden for 7 dage før behandling
• Kvinder skal acceptere ikke at amme
• Patienterne skal have evnen til at forstå og være villige til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument

• Målbar sygdom er ikke påkrævet for berettigelse hos patienter, der for nylig har gennemgået resektion, så længe progressiv sygdom førte til operationen, og histologien af ​​den seneste operation dokumenterede tilbagevendende/progressiv/persisterende malignt gliom

  • Hvis der planlægges cytoreduktiv kirurgi for tumortilbagefald på tidspunktet for indskrivningen, kan sådanne patienter være berettigede til det kirurgiske delstudie (kun fase II), idet de tager temsirolimus + perifosin præoperativt og derefter genoptager en sådan behandling efter at være kommet sig over virkningerne af operationen.

• FASE I: Patienter skal have en ENTEN

  • Histologisk bekræftet intrakranielt malignt gliom af følgende typer: glioblastom, anaplastisk astrocytom (AA), anaplastisk oligodendrogliom (AO), anaplastisk oligo-astrocytom (AOA) også kaldet anaplastisk blandet gliom, malignt gliom NOS (ikke andet specificeret); patienter vil være berettigede, hvis den oprindelige histologi var lavgradigt gliom, og der stilles en efterfølgende histologisk diagnose af et højgradigt (malignt) gliom; ELLER
  • Histologisk bekræftede lavgradige (World Health Organization [WHO] grad II) gliomer (såsom lavgradigt astrocytom, lavgradigt oligodendrogliom, lavgradigt oligo-astrocytom (blandede gliomer) eller lavgradigt gliom NOS), HVIS der er radiografisk bevis ved MR eller CT af malign transformation, men histologisk bekræftelse af højgradig (malign) transformation ville ellers ikke blive foretaget til rutinemæssig klinisk pleje; inklusion af patienter i denne gruppe vil tillade øget optjeningshastighed ved at indskrive patienter, som ellers ikke er kvalificerede til næsten alle maligne gliomforsøg, men som formodentlig behandles for malignt gliom
• FASE II: Patienterne skal have et histologisk bekræftet intrakranielt malignt gliom af følgende typer: glioblastom, anaplastisk astrocytom (AA), anaplastisk oligodendrogliom (AO), anaplastisk oligo-astrocytom (AOA) også kaldet anaplastisk blandet gliom, NOS (ellers ikke gliom) specificeret); patienter vil være berettigede, hvis den oprindelige histologi var lavgradigt gliom, og der stilles en efterfølgende histologisk diagnose af et højgradigt (malignt) gliom
• FASE II (patienter, der tilmelder sig det kirurgiske delstudie for at evaluere vævskorrelater): Patienter, der er kvalificerede til den kirurgiske undergruppe, er blevet identificeret som kandidater til cytoreduktiv kirurgi af den behandlende læge og/eller baseret på diskussion i et multidisciplinært tumorpanel med input fra andre kirurger såvel som hos de neuro-onkologer, der er involveret i forsøget; for patienterne i den præoperative komponent kræves en scanning, der viser progression, men stabile kortikosteroider er ikke påkrævet; efter operationen bør en scanning foretages mindre end 96 timer efter operationen; hvis dette ikke udføres, skal en ny baseline-scanning udføres mindst 4 uger efter operationen for at undgå fejlfortolkning af postoperative ændringer som forstærkende sygdom; denne scanning vil fungere som den nye baseline før genstart af behandlingen efter operationen, og den skal udføres på en stabil eller faldende dosis af kortikosteroider; (som ovenfor, hvad angår baseline MR- eller CT-scanning før registrering, bør patienter i fase II-komponenten, som IKKE deltager i den præoperative komponent af undersøgelsen, have en steroiddosis, der har været stabil i mindst 5 dage før til scanningen; hvis kortikosteroiddosis øges mellem billeddannelsesdatoen og registreringen er en ny baseline MR/CT påkrævet)
• FASE II (patienter, der tilmeldes det kirurgiske delstudie for at evaluere vævskorrelater): Postoperativt skal behandling med temsirolimus og perifosin genoptages senest den 14. dag efter scanningen; hvis 96-timers scanningen er mere end 14 dage gammel, før behandlingen påbegyndes, skal scanningen gentages med en stabil eller faldende steroiddosis; behandlingen skal starte senest 56 dage efter operationen
• FASE II (patienter tidligere behandlet med bevacizumab eller andre direkte hæmmere af VEGF/VEGFR, inklusive Aflibercept (VEGF-Trap) og cediranib og XL-184 (BMS 907351): Der er ingen grænse for sådan behandling for patienter, der er nået til fase I; for fase I II, historiske kontroller for denne gruppe af patienter er dårligt defineret; derfor vil vi akkumulere op til 15 patienter, der har modtaget tidligere behandling med direkte VEGF/VEGFR-hæmmere for at få foreløbige data til brug som en sammenligningsgruppe i en opfølgningsundersøgelse; alle andre inklusions-/eksklusionskriterier gælder også for denne kohorte

Ekskluderingskriterier:

• Patienter får muligvis ikke andre undersøgelsesmidler
• Patienter må ikke have en historie med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som temsirolimus eller perifosin
• Patienter må ikke tage EIAED; hvis patienten tidligere har været på en EIAED, skal patienten være fri af den i mindst to uger før behandling på studiet
• Patienter må ikke have ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse; amning bør afbrydes, hvis moderen behandles med temsirolimus og perifosin
• Human immundefekt virus (HIV)-positive patienter i antiretroviral kombinationsbehandling er ikke kvalificerede
• FASE II: Patienter har muligvis ikke modtaget tidligere behandling med mTOR-hæmmere såsom temsirolimus, rapamycin (sirolimus) eller RAD001 (everolimus); ethvert spørgsmål vedrørende definitionen af ​​mTOR-hæmmende terapi skal diskuteres med PI; sådan forudgående terapi er tilladt for fase I-komponenten
• FASE II: Patienter har muligvis ikke tidligere modtaget perifosin eller andre AKT-målrettede midler; ethvert spørgsmål vedrørende definitionen af ​​AKT-målretningsterapi skal diskuteres med PI; sådan forudgående terapi er tilladt for fase I-komponenten
• FASE II: Patienter må ikke have modtaget tidligere behandling med konvektionsforstærket levering, anden kateterbaseret intratumoral behandling eller carmustin (BCNU)/Gliadel-wafere; sådan forudgående terapi er tilladt for fase I-komponenten
• FASE II: Patienter med tidligere behandling, der inkluderede stereotaktisk strålekirurgi (inklusive gammakniv eller cyberkniv) under terapi for nyligt diagnosticeret eller tilbagevendende sygdom, eller genbestråling af enhver type, skal have bekræftelse af ægte progressiv sygdom snarere end strålingsnekrosebaseret ved kirurgisk dokumentation af tilbagevendende/progressiv sygdom; billeddannelse med magnetisk resonans (MR) spektroskopi, PET eller andre teknikker er ikke tilstrækkelig til at udelukke strålingsnekrose for denne undersøgelse; sådan forudgående terapi er tilladt for fase I-komponenten og kræver ikke kirurgisk dokumentation af sygdom
• FASE II: Patienter med en anamnese med enhver anden kræftsygdom (undtagen ikke-melanom hudkræft eller carcinom in situ i livmoderhalsen), medmindre de er i fuldstændig remission og ude af al behandling for den pågældende sygdom i mindst 3 år, er ikke berettigede til fase II-studie, men er berettiget til fase I-komponenten