Temsirolimus en perifosine bij de behandeling van patiënten met recidiverend of progressief kwaadaardig glioom

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten ongekleurde objectglaasjes of weefselblokken beschikbaar hebben van ten minste één eerdere operatie; ingevroren weefsel wordt ook gevraagd indien beschikbaar
• Patiënten moeten eerder radiotherapie en temozolomide hebben gekregen; er is verder geen limiet op het aantal eerdere recidieven/therapieën
• Er moeten ten minste 6 weken (42 dagen) zijn verstreken sinds de voltooiing van de bestralingstherapie tot de start van de studiebehandeling
• Er moeten ten minste 4 weken (28 dagen) zijn verstreken sinds de meest recente temozolomide en de start van de onderzoeksbehandeling
• Patiënten moeten hersteld zijn van de toxische effecten van andere eerdere directe remmers van vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF)/VEGF-receptor (VEGFR): 4 weken na eerdere therapie met middelen zoals bevacizumab (Avastin), aflibercept (VEGF-Trap), cediranib (AZD2171), of XL-184 (BMS 907351); eventuele vragen over de definitie van een directe anti-VEGF/VEGFR-therapie moeten worden besproken met de hoofdonderzoeker (PI) of co-PI; patiënten moeten hersteld zijn van de toxische effecten van andere eerdere therapieën, waaronder: 4 weken (28 dagen) vanaf elk onderzoeksmiddel, twee weken (14 dagen) vanaf vincristine, 6 weken (42 dagen) vanaf nitrosourea, 3 weken (21 dagen) vanaf toediening van procarbazine, en 1 week (7 dagen) voor niet-cytotoxische middelen, bijv. interferon, tamoxifen, thalidomide, cis-retinoïnezuur, enz. (radiosensibilisator telt niet), en 4 weken (28 dagen) vanaf elke andere voorafgaande cytotoxische behandeling; alle vragen met betrekking tot de definitie van niet-cytotoxische middelen moeten worden gericht aan de co-PI
• Patiënten moeten ondubbelzinnig bewijs hebben geleverd voor tumorprogressie door middel van magnetische resonantiebeeldvorming (MRI)/computertomografie (CT) op de uitgangs-MRI/CT in vergelijking met een eerdere scan OF onlangs een resectie hebben ondergaan voor terugkerende/progressieve ziekte; de baseline MRI/CT van de hersenen moet 14 dagen of minder voorafgaand aan de behandeling worden uitgevoerd; hetzelfde type scan, d.w.z. MRI (of CT voor patiënten die geen MRI kunnen ondergaan) moet worden gebruikt gedurende de gehele protocolbehandeling voor tumormeting; criteria voor progressie in dit onderzoek zijn niet verplicht als de ziekteprogressie naar de mening van de onderzoeker duidelijk is; alle vragen moeten worden gericht aan de PI
• Patiënten moeten een stabiele of afnemende dosis corticosteroïden krijgen gedurende minimaal 5 dagen vóór de baseline MRI/CT (en positronemissietomografie [PET]-scans voor patiënten in het fase II-onderzoek), behalve patiënten die een operatie ondergaan in het chirurgische subonderzoek van fase II. II; als de dosis corticosteroïden wordt verhoogd tussen de datum van beeldvorming en registratie is een nieuwe baseline MR/CT vereist
• Prestatiestatus Karnofsky >= 60%
• Levensverwachting van meer dan 8 weken
• Witte bloedcellen (WBC) >= 2.000/ul
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1.500/mm^3

• Aantal bloedplaatjes van >= 100.000/mm^3

  • Aantal bloedplaatjes van ten minste 100.000/mm^3 bij ten minste 2 opeenvolgende bloedafnames, met een tussenpoos van ten minste 1 week, met resultaten stabiel/opwaarts trendend; elke vraag met betrekking tot de definitie van stabiel/opwaarts gericht moet met de PI worden besproken
• Hemoglobine >= 10 g/dl; geschiktheidsniveau voor hemoglobine kan worden bereikt door transfusie
• Serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase (SGOT), serumglutamaatpyruvaattransaminase (SGPT) < 2 maal de bovengrens van normaal (ULN)
• Bilirubine < 2 keer ULN
• Creatinine < 1,5 mg/dL
• Calciumspiegels op of boven de ondergrens van normaal
• Fosforniveaus op of boven de ondergrens van normaal
• Cholesterolgehalte =< 350 mg/dl
• Triglyceridengehalte =< 400 mg/dl
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen moeten instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van deelname aan het onderzoek; als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve bèta-humaan choriongonadotrofine (B-HCG) zwangerschapstest hebben gedocumenteerd binnen 7 dagen voorafgaand aan de behandeling
• Vrouwen moeten ermee instemmen geen borstvoeding te geven
• Patiënten moeten het vermogen hebben om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te begrijpen en te ondertekenen

• Meetbare ziekte is niet vereist om in aanmerking te komen bij patiënten die onlangs een resectie hebben ondergaan, zolang de progressieve ziekte tot de operatie leidde en de histologie van de meest recente operatie een terugkerend/progressief/aanhoudend kwaadaardig glioom aantoonde

  • Als cytoreductieve chirurgie is gepland voor tumorrecidief op het moment van inschrijving, kunnen dergelijke patiënten in aanmerking komen voor de chirurgische substudie (alleen fase II), preoperatief temsirolimus + perifosine gebruiken en vervolgens opnieuw beginnen met een dergelijke therapie nadat ze hersteld zijn van de effecten van de operatie.

• FASE I: Patiënten moeten een van beide hebben

  • Histologisch bevestigd intracraniaal maligne glioom van de volgende typen: glioblastoom, anaplastisch astrocytoom (AA), anaplastisch oligodendroglioom (AO), anaplastisch oligo-astrocytoom (AOA) ook wel anaplastisch gemengd glioom genoemd, maligne glioom NNO (niet anders gespecificeerd); patiënten komen in aanmerking als de oorspronkelijke histologie een laaggradig glioom was en een daaropvolgende histologische diagnose van een hooggradig (kwaadaardig) glioom wordt gesteld; OF
  • Histologisch bevestigde laaggradige (Wereldgezondheidsorganisatie [WHO] graad II) gliomen (zoals laaggradig astrocytoom, laaggradig oligodendroglioom, laaggradig oligo-astrocytoom (gemengd glioom) of laaggradig glioom NNO) ALS er radiografisch bewijs is door middel van MRI of CT van maligne transformatie maar histologische bevestiging van hoogwaardige (maligne) transformatie zou anders niet worden uitgevoerd voor routinematige klinische zorg; opname van patiënten in deze groep zal een snellere opbouw mogelijk maken door patiënten in te schrijven die anders niet in aanmerking komen voor bijna alle onderzoeken naar maligne glioom, maar die vermoedelijk worden behandeld voor maligne glioom
• FASE II: Patiënten moeten een histologisch bevestigd intracraniaal maligne glioom hebben van de volgende typen: glioblastoom, anaplastisch astrocytoom (AA), anaplastisch oligodendroglioom (AO), anaplastisch oligo-astrocytoom (AOA), ook wel anaplastisch gemengd glioom genoemd, kwaadaardig glioom NNO (niet anders opgegeven); patiënten komen in aanmerking als de oorspronkelijke histologie een laaggradig glioom was en een daaropvolgende histologische diagnose van een hooggradig (kwaadaardig) glioom wordt gesteld
• FASE II (patiënten die zich inschrijven voor de chirurgische substudie om weefselcorrelaten te evalueren): Patiënten die in aanmerking komen voor de chirurgische subgroep zijn geïdentificeerd als kandidaten voor cytoreductieve chirurgie door de behandelend arts en/of op basis van bespreking in een multidisciplinaire tumorraad, met de inbreng van andere chirurgen en die van de bij de studie betrokken neuro-oncologen; voor de patiënten in de preoperatieve component is een scan met progressie vereist, maar stabiele corticosteroïden zijn niet vereist; na de operatie moet binnen 96 uur na de operatie een scan worden gemaakt; als dit niet wordt uitgevoerd, moet ten minste 4 weken na de operatie een nieuwe baseline-scan worden uitgevoerd om te voorkomen dat postoperatieve veranderingen verkeerd worden geïnterpreteerd als ziektebevorderend; deze scan zal dienen als de nieuwe basislijn voordat de behandeling postoperatief wordt hervat en moet worden uitgevoerd met een stabiele of afnemende dosis corticosteroïden; (zoals hierboven, met betrekking tot de baseline MRI- of CT-scan voorafgaand aan registratie, moeten patiënten in de fase II-component die NIET deelnemen aan de pre-operatieve component van de studie een steroïdedosis krijgen die gedurende ten minste 5 dagen voorafgaand aan de registratie stabiel is geweest) naar de scan; als de dosis corticosteroïden wordt verhoogd tussen de datum van beeldvorming en registratie is een nieuwe baseline MR/CT vereist)
• FASE II (patiënten die zich inschrijven voor de chirurgische substudie om weefselcorrelaten te evalueren): Postoperatief moet de behandeling met temsirolimus en perifosine uiterlijk op de 14e dag na de scan worden hervat; als de 96-uurscan meer dan 14 dagen oud is voordat de behandeling wordt gestart, moet de scan worden herhaald met een stabiele of afnemende dosis steroïden; de behandeling moet uiterlijk 56 dagen na de operatie beginnen
• FASE II (patiënten die eerder zijn behandeld met bevacizumab of andere directe remmers van VEGF/VEGFR waaronder Aflibercept (VEGF-Trap) en cediranib en XL-184 (BMS 907351): Er is geen limiet voor dergelijke therapie voor patiënten die zijn opgebouwd naar fase I; II, historische controles voor deze groep patiënten zijn slecht gedefinieerd; daarom zullen we maximaal 15 patiënten verzamelen die eerder zijn behandeld met directe VEGF/VEGFR-remmers om voorlopige gegevens te verkrijgen voor gebruik als vergelijkingsgroep in een vervolgonderzoek; alle overige in-/uitsluitingscriteria gelden ook voor dit cohort

Uitsluitingscriteria:

• Het is mogelijk dat patiënten geen andere onderzoeksagentia krijgen
• Patiënten mogen geen voorgeschiedenis hebben van allergische reacties die worden toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als temsirolimus of perifosine
• Patiënten mogen geen EIAED gebruiken; als de patiënt eerder een EIAED heeft gehad, moet de patiënt er gedurende ten minste twee weken vóór de behandeling tijdens het onderzoek vanaf zijn
• Patiënten mogen geen ongecontroleerde bijkomende ziekte hebben, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie; borstvoeding moet worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met temsirolimus en perifosine
• Humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-positieve patiënten op antiretrovirale combinatietherapie komen niet in aanmerking
• FASE II: Patiënten zijn mogelijk niet eerder behandeld met mTOR-remmers zoals temsirolimus, rapamycine (sirolimus) of RAD001 (everolimus); elke vraag over de definitie van mTOR-remmende therapie moet worden besproken met de PI; dergelijke eerdere therapie is toegestaan ​​voor de fase I-component
• FASE II: Patiënten hebben mogelijk niet eerder perifosine of andere AKT-targetingmiddelen ontvangen; elke vraag met betrekking tot de definitie van AKT-targeting-therapie moet met de PI worden besproken; dergelijke eerdere therapie is toegestaan ​​voor de fase I-component
• FASE II: Patiënten mogen geen eerdere behandeling hebben ondergaan met door convectie versterkte toediening, andere op katheters gebaseerde intratumorale behandelingen of carmustine (BCNU)/Gliadel-wafers; dergelijke eerdere therapie is toegestaan ​​voor de fase I-component
• FASE II: Patiënten met eerdere therapie die stereotactische radiochirurgie omvatte (inclusief gamma-knife of cyber-knife) tijdens therapie voor nieuw gediagnosticeerde of terugkerende ziekte, of herbestraling van welk type dan ook, moeten bevestiging hebben van echte progressieve ziekte in plaats van op stralingsnecrose gebaseerde na chirurgische documentatie van recidiverende/progressieve ziekte; beeldvorming met magnetische resonantie (MR) spectroscopie, PET of andere technieken is niet voldoende om stralingsnecrose voor dit onderzoek uit te sluiten; dergelijke eerdere therapie is toegestaan ​​voor de fase I-component en vereist geen chirurgische documentatie van de ziekte
• FASE II: Patiënten met een voorgeschiedenis van enige andere vorm van kanker (behalve niet-melanome huidkanker of carcinoom in situ van de cervix), tenzij in volledige remissie en vrij van alle therapie voor die ziekte gedurende minimaal 3 jaar, komen niet in aanmerking voor de fase II-studie maar komen in aanmerking voor het fase I-onderdeel