Temsirolimus e perifosine no tratamento de pacientes com glioma maligno recorrente ou progressivo

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter disponíveis lâminas ou blocos de tecido não corados de pelo menos uma cirurgia anterior; tecido congelado também é solicitado, se disponível
• Os pacientes devem ter recebido radioterapia prévia e temozolomida; caso contrário, não há limite para o número de recorrências/terapias anteriores
• Pelo menos 6 semanas (42 dias) devem ter decorrido desde a conclusão da radioterapia até o início do tratamento do estudo
• Pelo menos 4 semanas (28 dias) devem ter decorrido desde a última temozolomida e o início do tratamento do estudo
• Os pacientes devem ter se recuperado dos efeitos tóxicos de outros inibidores diretos anteriores do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF)/receptor do VEGF (VEGFR): 4 semanas após a terapia anterior com agentes como bevacizumabe (Avastin), aflibercept (VEGF-Trap), cediranibe (AZD2171), ou XL-184 (BMS 907351); quaisquer dúvidas sobre a definição de uma terapia anti-VEGF/VEGFR direta devem ser discutidas com o investigador principal (PI) ou co-PI; os pacientes devem ter se recuperado dos efeitos tóxicos de outras terapias anteriores, incluindo: 4 semanas (28 dias) de qualquer agente experimental, duas semanas (14 dias) de vincristina, 6 semanas (42 dias) de nitrosouréias, 3 semanas (21 dias) de administração de procarbazina e 1 semana (7 dias) para agentes não citotóxicos, por exemplo, interferon, tamoxifeno, talidomida, ácido cis-retinóico, etc. (radiossensibilizador não conta) e 4 semanas (28 dias) de qualquer outro citotóxico anterior terapia; qualquer dúvida relacionada à definição de agentes não citotóxicos deve ser direcionada ao co-PI
• Os pacientes devem ter mostrado evidências inequívocas de progressão do tumor por ressonância magnética (MRI)/tomografia computadorizada (TC) na linha de base MRI/CT em comparação com um exame anterior OU foram recentemente submetidos a ressecção para doença recorrente/progressiva; a ressonância magnética/TC cerebral basal deve ser realizada 14 dias ou menos antes do tratamento; o mesmo tipo de exame, ou seja, ressonância magnética (ou tomografia computadorizada para pacientes que não podem realizar ressonância magnética) deve ser utilizado durante todo o período de protocolo de tratamento para medição do tumor; os critérios para progressão neste estudo não são obrigatórios se a progressão da doença for óbvia na opinião do investigador; qualquer dúvida deve ser dirigida ao PI
• Os pacientes devem estar em uma dose estável ou decrescente de corticosteroides por no mínimo 5 dias antes da RM/TC inicial (e tomografia por emissão de pósitrons [PET] para pacientes no estudo de fase II), exceto pacientes submetidos à cirurgia no subestudo cirúrgico da fase II; se a dose de corticosteroide for aumentada entre a data da imagem e o registro, uma nova RM/TC inicial é necessária
• Status de desempenho de Karnofsky >= 60%
• Expectativa de vida superior a 8 semanas
• Glóbulos brancos (WBC) >= 2.000/ul
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1.500/mm^3

• Contagem de plaquetas >= 100.000/mm^3

  • Contagem de plaquetas de pelo menos 100.000/mm^3 em pelo menos 2 coletas de sangue consecutivas, com pelo menos 1 semana de intervalo, com resultados estáveis/com tendência de alta; qualquer dúvida sobre a definição de estável/com tendência de alta deve ser discutida com o PI
• Hemoglobina >= 10 gm/dl; nível de elegibilidade para hemoglobina pode ser alcançado por transfusão
• Transaminase oxaloacética glutâmica sérica (SGOT), glutamato piruvato transaminase sérica (SGPT) < 2 vezes o limite superior do normal (LSN)
• Bilirrubina < 2 vezes LSN
• Creatinina < 1,5 mg/dL
• Níveis de cálcio iguais ou acima do limite inferior do normal
• Níveis de fósforo iguais ou acima do limite inferior do normal
• Nível de colesterol = < 350 mg/dl
• Nível de triglicerídeos = < 400 mg/dl
• As mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo; Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente
• Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez beta-gonadotrofina coriônica humana (B-HCG) negativo documentado dentro de 7 dias antes do tratamento
• As mulheres devem concordar em não amamentar
• Os pacientes devem ter a capacidade de entender e a vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

• Doença mensurável não é necessária para elegibilidade em pacientes que foram submetidos recentemente à ressecção, desde que a doença progressiva tenha levado à cirurgia e a histologia da cirurgia mais recente documentada glioma maligno recorrente/progressivo/persistente

  • Se a cirurgia citorredutora for planejada para recorrência do tumor no momento da inscrição, esses pacientes podem ser elegíveis para o subestudo cirúrgico (somente Fase II), tomando temsirolimo + perifosina no pré-operatório e, em seguida, reiniciando tal terapia após a recuperação dos efeitos da cirurgia

• FASE I: Os pacientes devem ter um QUALQUER

  • Glioma maligno intracraniano confirmado histologicamente dos seguintes tipos: glioblastoma, astrocitoma anaplásico (AA), oligodendroglioma anaplásico (AO), oligo-astrocitoma anaplásico (AOA) também denominado gliomas mistos anaplásicos, glioma maligno NOS (sem outra especificação); os pacientes serão elegíveis se a histologia original for glioma de baixo grau e for feito um diagnóstico histológico subsequente de glioma de alto grau (maligno); OU
  • Gliomas de baixo grau confirmados histologicamente (grau II da Organização Mundial da Saúde [OMS]) (como astrocitoma de baixo grau, oligodendroglioma de baixo grau, oligoastrocitoma de baixo grau (gliomas mistos) ou glioma de baixo grau SOE) SE houver evidência radiográfica por ressonância magnética ou A TC de transformação maligna, mas a confirmação histológica de transformação de alto grau (maligna) não seria realizada de outra forma para cuidados clínicos de rotina; a inclusão de pacientes neste grupo permitirá maior rapidez de inclusão ao inscrever pacientes que, de outra forma, não são elegíveis para quase todos os ensaios de glioma maligno, mas que são tratados presumivelmente para glioma maligno
• FASE II: Os pacientes devem ter um glioma maligno intracraniano confirmado histologicamente dos seguintes tipos: glioblastoma, astrocitoma anaplásico (AA), oligodendroglioma anaplásico (AO), oligo-astrocitoma anaplásico (AOA) também chamado de gliomas mistos anaplásicos, glioma maligno NOS (sem outra forma Especificadas); os pacientes serão elegíveis se a histologia original for glioma de baixo grau e um diagnóstico histológico subsequente de glioma de alto grau (maligno) for feito
• FASE II (pacientes inscritos no subestudo cirúrgico para avaliar os tecidos correlacionados): Os pacientes elegíveis para o subconjunto cirúrgico foram identificados como candidatos à cirurgia citorredutora pelo médico assistente e/ou com base na discussão em um conselho de tumor multidisciplinar, com a contribuição de outros cirurgiões, bem como dos neuro-oncologistas envolvidos no julgamento; para os pacientes no componente pré-operatório, é necessária uma varredura mostrando progressão, mas não são necessários corticosteróides estáveis; após a cirurgia, uma varredura deve ser feita menos de 96 horas após a cirurgia; se isso não for feito, uma nova varredura inicial deve ser realizada pelo menos 4 semanas após a cirurgia para evitar a interpretação errônea de alterações pós-operatórias como agravamento da doença; esta varredura servirá como nova linha de base antes de reiniciar o tratamento pós-operatório e deve ser realizada com uma dose estável ou decrescente de corticosteróides; (conforme acima, em relação à linha de base de ressonância magnética ou tomografia computadorizada antes do registro, os pacientes no componente de Fase II que NÃO estão participando do componente pré-operatório do estudo devem estar em uma dose de esteroide estável por pelo menos 5 dias antes ao exame; se a dose de corticosteroide for aumentada entre a data da imagem e o registro, uma nova RM/TC de linha de base é necessária)
• FASE II (pacientes inscritos no subestudo cirúrgico para avaliar correlações teciduais): No pós-operatório, o tratamento com temsirolimus e perifosine deve ser reiniciado até o 14º dia após o exame; se a varredura de 96 horas tiver mais de 14 dias antes do início do tratamento, a varredura precisa ser repetida com uma dose de esteroide estável ou decrescente; o tratamento deve começar o mais tardar 56 dias após a cirurgia
• FASE II (pacientes previamente tratados com bevacizumabe ou outros inibidores diretos de VEGF/VEGFR incluindo Aflibercept (VEGF-Trap) e cediranibe e XL-184 (BMS 907351): Não há limite para tal terapia para pacientes acumulados na fase I; para a fase II, os controles históricos para este grupo de pacientes são mal definidos; portanto, adicionaremos até 15 pacientes que receberam tratamento prévio com inibidores diretos de VEGF/VEGFR para obter dados preliminares para uso como grupo de comparação em um estudo de acompanhamento; todos os outros critérios de inclusão/exclusão também se aplicam a esta coorte

Critério de exclusão:

• Os pacientes podem não estar recebendo nenhum outro agente experimental
• Os pacientes não devem ter histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao temsirolimo ou à perifosina
• Os pacientes não devem estar tomando EIAED; se anteriormente em um EIAED, o paciente deve estar fora dele por pelo menos duas semanas antes do tratamento no estudo
• Os pacientes não devem ter doença intercorrente descontrolada, incluindo, mas não se limitando a, infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• Mulheres grávidas são excluídas deste estudo; a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com temsirolimo e perifosina
• Pacientes positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis
• FASE II: Os pacientes podem não ter recebido tratamento prévio com inibidores de mTOR, como temsirolimus, rapamicina (sirolimus) ou RAD001 (everolimus); qualquer dúvida sobre a definição de terapia inibidora de mTOR deve ser discutida com o PI; essa terapia prévia é permitida para o componente de fase I
• FASE II: Os pacientes podem não ter recebido anteriormente perifosina ou outros agentes de direcionamento de AKT; qualquer dúvida sobre a definição da terapia de direcionamento de AKT deve ser discutida com o PI; essa terapia prévia é permitida para o componente de fase I
• FASE II: Os pacientes não devem ter recebido tratamento anterior com administração por convecção aprimorada, outro tratamento intratumoral baseado em cateter ou pastilhas de carmustina (BCNU)/Gliadel; essa terapia prévia é permitida para o componente de fase I
• FASE II: Pacientes com terapia prévia que incluiu radiocirurgia estereotáxica (incluindo gamma-knife ou cyber-knife) durante a terapia para doença recém-diagnosticada ou recorrente, ou re-irradiação de qualquer tipo, deve ter confirmação de doença progressiva verdadeira em vez de necrose de radiação baseada mediante documentação cirúrgica de doença recorrente/progressiva; imagens com espectroscopia de ressonância magnética (RM), PET ou outras técnicas não são adequadas para excluir necrose por radiação para este estudo; tal terapia prévia é permitida para o componente de fase I e não requer documentação cirúrgica da doença
• FASE II: Pacientes com histórico de qualquer outro tipo de câncer (exceto câncer de pele não melanoma ou carcinoma in situ do colo do útero), a menos que estejam em remissão completa e fora de qualquer terapia para essa doença por um período mínimo de 3 anos, são inelegíveis para o estudo de fase II, mas são elegíveis para o componente de fase I