Темсиролимус и перифозин в лечении пациентов с рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиомой

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь в наличии неокрашенные предметные стекла или блоки тканей как минимум после одной предшествующей операции; замороженные ткани также запрашиваются, если они доступны
• Пациенты должны предварительно пройти лучевую терапию и темозоломид; в противном случае нет ограничений на количество предыдущих рецидивов / терапий
• С момента завершения лучевой терапии до начала исследуемого лечения должно пройти не менее 6 недель (42 дня).
• С момента последнего приема темозоломида и начала исследуемого лечения должно пройти не менее 4 недель (28 дней).
• Пациенты должны были оправиться от токсических эффектов других предшествующих прямых ингибиторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGF)/рецептора VEGF (VEGFR): 4 недели после предшествующей терапии такими агентами, как бевацизумаб (Авастин), афлиберцепт (VEGF-Trap), седираниб (AZD2171) или XL-184 (BMS 907351); любые вопросы, касающиеся определения прямой терапии против VEGF/VEGFR, должны обсуждаться с главным исследователем (ИП) или со-ИП; пациенты должны были оправиться от токсических эффектов другой предшествующей терапии, включая: 4 недели (28 дней) от любого исследуемого агента, две недели (14 дней) от винкристина, 6 недель (42 дня) от нитрозомочевины, 3 недели (21 день) от введения прокарбазина и 1 неделю (7 дней) для нецитотоксических агентов, например, интерферона, тамоксифена, талидомида, цис-ретиноевой кислоты и т. д. (радиосенсибилизатор не в счет), и 4 недели (28 дней) для любых предшествующих цитотоксических препаратов. терапия; любые вопросы, связанные с определением нецитотоксических агентов, следует направлять совместному ИП
• Пациенты должны иметь недвусмысленные доказательства прогрессирования опухоли с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ)/компьютерной томографии (КТ) на исходном уровне МРТ/КТ по ​​сравнению с предыдущим сканированием ИЛИ недавно перенесшие резекцию по поводу рецидивирующего/прогрессирующего заболевания; базовая МРТ/КТ головного мозга должна быть выполнена за 14 дней или менее до начала лечения; тот же тип сканирования, то есть МРТ (или КТ для пациентов, которым нельзя пройти МРТ), должен использоваться в течение всего периода лечения по протоколу для измерения опухоли; критерии прогрессирования в данном исследовании не являются обязательными, если прогрессирование заболевания очевидно, по мнению исследователя; любые вопросы следует адресовать ИП
• Пациенты должны получать стабильную или снижающуюся дозу кортикостероидов в течение как минимум 5 дней до исходного МРТ/КТ (и позитронно-эмиссионной томографии [ПЭТ] для пациентов в исследовании фазы II), за исключением пациентов, перенесших операцию в рамках хирургического подисследования фазы II; если доза кортикостероидов увеличивается между датой визуализации и регистрацией, требуется новая исходная МРТ/КТ.
• Статус производительности Карновски >= 60%
• Ожидаемая продолжительность жизни более 8 недель
• Лейкоциты (WBC) >= 2000/мкл
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1500/мм^3

• Количество тромбоцитов >= 100 000/мм^3

  • Количество тромбоцитов не менее 100 000/мм^3 при не менее чем 2 последовательных заборах крови с интервалом не менее 1 недели, результаты стабильны/имеют тенденцию к повышению; любой вопрос, касающийся определения стабильного/растущего тренда, должен обсуждаться с PI.
• Гемоглобин >= 10 г/дл; уровень приемлемости для гемоглобина может быть достигнут переливанием
• Сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза (SGOT), сывороточная глутаматпируваттрансаминаза (SGPT) < в 2 раза выше верхней границы нормы (ВГН)
• Билирубин < 2 раз выше ВГН
• Креатинин < 1,5 мг/дл
• Уровни кальция на уровне или выше нижней границы нормы
• Уровни фосфора на уровне или выше нижней границы нормы
• Уровень холестерина = < 350 мг/дл
• Уровень триглицеридов = < 400 мг/дл
• Женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и на время участия в исследовании; если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность с бета-человеческим хорионическим гонадотропином (В-ХГЧ), подтвержденный в течение 7 дней до начала лечения.
• Женщины должны согласиться не кормить грудью
• Пациенты должны иметь возможность понимать и быть готовы подписать письменный документ информированного согласия

• Измеряемое заболевание не требуется для включения в список пациентов, недавно перенесших резекцию, если прогрессирующее заболевание привело к операции, а гистология самой последней операции документально подтвердила рецидивирующую/прогрессирующую/персистирующую злокачественную глиому.

  • Если на момент включения в исследование планируется циторедуктивная операция по поводу рецидива опухоли, такие пациенты могут иметь право на хирургическое подисследование (только фаза II), принимая темсиролимус + перифозин до операции, а затем повторно начав такую ​​терапию после выздоровления от последствий операции.

• ФАЗА I: пациенты должны пройти ЛИБО

  • Гистологически подтвержденная внутричерепная злокачественная глиома следующих типов: глиобластома, анапластическая астроцитома (АА), анапластическая олигодендроглиома (АО), анапластическая олигоастроцитома (АОА), называемая также анапластической смешанной глиомой, злокачественная глиома БДУ (не указано иное); пациенты будут иметь право на участие, если исходная гистология была глиомой низкой степени злокачественности, а последующий гистологический диагноз глиомы высокой степени злокачественности (злокачественная); ИЛИ
  • Гистологически подтвержденные глиомы низкой степени злокачественности (класс II по классификации Всемирной организации здравоохранения [ВОЗ]) (такие как астроцитома низкой степени злокачественности, олигодендроглиома низкой степени злокачественности, олиго-астроцитома низкой степени злокачественности (смешанные глиомы) или глиома низкой степени злокачественности БДУ), ЕСЛИ имеются рентгенологические данные МРТ или КТ злокачественной трансформации, но гистологическое подтверждение высокой степени (злокачественной) трансформации в противном случае не проводилось бы для рутинной клинической помощи; включение пациентов в эту группу позволит увеличить скорость набора за счет включения пациентов, которые в противном случае не подходят для почти всех исследований злокачественной глиомы, но которые лечатся предположительно от злокачественной глиомы
• ФАЗА II: Пациенты должны иметь гистологически подтвержденную внутричерепную злокачественную глиому следующих типов: глиобластома, анапластическая астроцитома (АА), анапластическая олигодендроглиома (АО), анапластическая олигоастроцитома (АОА), также называемая анапластическими смешанными глиомами, злокачественная глиома БДУ (не иначе указано); пациенты будут иметь право на участие, если исходная гистология была глиомой низкой степени злокачественности, а последующий гистологический диагноз глиомы высокой степени злокачественности (злокачественной) сделан
• ФАЗА II (пациенты, включенные в хирургическое подисследование для оценки тканевых коррелятов): Пациенты, подходящие для хирургического подмножества, были определены как кандидаты на циторедуктивную хирургию лечащим врачом и/или на основании обсуждения в междисциплинарной комиссии по опухолям с участием других хирурги, а также нейроонкологи, участвовавшие в исследовании; для пациентов в предоперационном компоненте требуется сканирование, показывающее прогрессирование, но стабильные кортикостероиды не требуются; после операции сканирование следует проводить менее чем через 96 часов после операции; если это не выполнено, то следует провести новое фоновое сканирование не менее чем через 4 недели после операции, чтобы избежать неправильной интерпретации послеоперационных изменений как усиления заболевания; это сканирование будет служить новым исходным уровнем перед возобновлением послеоперационного лечения, и оно должно выполняться на стабильной или уменьшающейся дозе кортикостероидов; (как указано выше, в отношении исходного МРТ или КТ перед регистрацией, пациенты в компоненте фазы II, которые НЕ участвуют в предоперационном компоненте исследования, должны получать стероидную дозу, которая была стабильной в течение по крайней мере 5 дней до к сканированию; если доза кортикостероидов увеличивается между датой визуализации и регистрацией, требуется новая исходная МРТ/КТ)
• ФАЗА II (пациенты, включенные в хирургическое подисследование для оценки тканевых коррелятов): в послеоперационном периоде лечение темсиролимусом и перифозином должно быть возобновлено не позднее 14-го дня после сканирования; если 96-часовое сканирование проводится более чем за 14 дней до начала лечения, сканирование необходимо повторить при стабильной или уменьшающейся дозе стероидов; лечение должно быть начато не позднее, чем через 56 дней после операции
• ФАЗА II (пациенты, ранее получавшие бевацизумаб или другие прямые ингибиторы VEGF/VEGFR, включая афлиберцепт (VEGF-Trap) и цедираниб и XL-184 (BMS 907351): нет ограничений на такую ​​терапию для пациентов, достигших фазы I; для фазы II, исторический контроль для этой группы пациентов плохо определен, поэтому мы добавим до 15 пациентов, которые ранее получали лечение прямыми ингибиторами VEGF/VEGFR, чтобы получить предварительные данные для использования в качестве группы сравнения в последующем исследовании; все остальные критерии включения/исключения также применимы к этой когорте

Критерий исключения:

• Пациенты могут не получать какие-либо другие исследуемые агенты.
• Пациенты не должны иметь в анамнезе аллергических реакций, связанных с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу темсиролимусу или перифозину.
• Пациенты не должны принимать EIAED; если ранее пациент принимал EIAED, пациент должен отказаться от него как минимум за две недели до начала лечения в исследовании.
• У пациентов не должно быть неконтролируемых интеркуррентных заболеваний, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психические заболевания/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Беременные женщины исключены из этого исследования; грудное вскармливание следует прекратить, если мать принимает темсиролимус и перифозин
• Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)-положительные пациенты, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не соответствуют требованиям.
• ФАЗА II: пациенты, возможно, не получали предшествующее лечение ингибиторами mTOR, такими как темсиролимус, рапамицин (сиролимус) или RAD001 (эверолимус); любой вопрос, касающийся определения терапии, ингибирующей mTOR, должен обсуждаться с ИП; такая предшествующая терапия разрешена для компонента фазы I
• ФАЗА II: пациенты, возможно, ранее не получали перифозин или другие агенты, нацеленные на AKT; любой вопрос, касающийся определения таргетной терапии АКТ, должен обсуждаться с ИП; такая предшествующая терапия разрешена для компонента фазы I
• ФАЗА II: пациенты не должны ранее получать лечение с конвекционной усиленной доставкой, другим катетерным внутриопухолевым лечением или кармустином (BCNU)/пластинами Gliadel; такая предшествующая терапия разрешена для компонента фазы I
• ФАЗА II: Пациенты с предшествующей терапией, которая включала стереотаксическую радиохирургию (включая гамма-нож или кибер-нож) во время лечения вновь диагностированного или рецидивирующего заболевания или повторного облучения любого типа, должны иметь подтверждение истинного прогрессирующего заболевания, а не основанного на радиационном некрозе. при хирургической документации рецидивирующего/прогрессирующего заболевания; визуализация с помощью магнитно-резонансной (МР) спектроскопии, ПЭТ или других методов недостаточна для исключения радиационного некроза в этом исследовании; такая предыдущая терапия разрешена для компонента фазы I и не требует хирургической документации заболевания.
• ФАЗА II: Пациенты с любым другим раком в анамнезе (кроме немеланомного рака кожи или карциномы in situ шейки матки), за исключением случаев полной ремиссии и отмены всей терапии по этому заболеванию в течение как минимум 3 лет, не имеют права на участие в программе. исследование фазы II, но имеют право на участие в компоненте фазы I