Temsirolimuusi ja perifosiini hoidettaessa potilaita, joilla on uusiutuva tai progressiivinen pahanlaatuinen gliooma

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilailla on oltava värjäämättömiä objektilaseja tai kudoslohkoja saatavilla vähintään yhdestä aikaisemmasta leikkauksesta; Myös pakastekudosta pyydetään, jos niitä on saatavilla
• Potilaiden on täytynyt saada aikaisempaa sädehoitoa ja temotsolomidia; Muutoin aikaisempien uusiutumisten/hoitojen lukumäärää ei ole rajoitettu
• Vähintään 6 viikkoa (42 päivää) on oltava kulunut sädehoidon päättymisestä tutkimushoidon aloittamiseen
• Vähintään 4 viikkoa (28 päivää) on kulunut viimeisimmästä temotsolomidiannoksesta ja tutkimushoidon aloittamisesta
• Potilaiden on täytynyt toipua muiden aikaisempien verisuonten endoteelin kasvutekijän (VEGF)/VEGF-reseptorin (VEGFR) estäjien toksisista vaikutuksista: 4 viikkoa aikaisemmasta hoidosta sellaisilla aineilla kuin bevasitsumabi (Avastin), aflibersepti (VEGF-Trap), sediranibi (AZD2171) tai XL-184 (BMS 907351); kaikista kysymyksistä, jotka koskevat suoran anti-VEGF/VEGFR-hoidon määritelmää, on keskusteltava päätutkijan (PI) tai yhteisen PI:n kanssa; potilaiden on oltava toipuneet muun aikaisemman hoidon toksisista vaikutuksista, mukaan lukien: 4 viikkoa (28 päivää) mistä tahansa tutkimusaineesta, kaksi viikkoa (14 päivää) vinkristiinistä, 6 viikkoa (42 päivää) nitrosoureoista, 3 viikkoa (21 päivää) alkaen prokarbatsiiniannostelu ja 1 viikko (7 päivää) ei-sytotoksisille aineille, esim. interferoni, tamoksifeeni, talidomidi, cis-retinoiinihappo jne. (radiosensitoivaa ainetta ei lasketa) ja 4 viikkoa (28 päivää) kaikista muista sytotoksisista aineista terapia; kaikki ei-sytotoksisten aineiden määritelmään liittyvät kysymykset tulee osoittaa co-PI:lle
• Potilaiden on täytynyt osoittaa yksiselitteisiä todisteita kasvaimen etenemisestä magneettikuvauksella (MRI)/tietokonetomografialla (CT) lähtötasolla MRI/TT-tutkimuksessa verrattuna aikaisempaan skannaukseen TAI he ovat äskettäin läpikäyneet resektion uusiutuvan/progressiivisen taudin vuoksi; lähtötilanteen aivojen MRI/CT on tehtävä 14 päivää tai vähemmän ennen hoitoa; samantyyppistä skannausta, eli MRI:tä (tai CT:tä potilaille, joille ei voida tehdä magneettikuvausta), on käytettävä koko tuumorin mittausprotokollahoidon ajan; etenemiskriteerit tässä tutkimuksessa eivät ole pakollisia, jos taudin eteneminen on tutkijan mielestä ilmeistä; kaikki kysymykset tulee osoittaa PI:lle
• Potilaiden on saatava vakaa tai laskeva kortikosteroidiannos vähintään 5 päivää ennen lähtötilanteen MRI/TT-tutkimusta (ja positroniemissiotomografiaa [PET] vaiheen II tutkimuksessa oleville potilaille) lukuun ottamatta potilaita, joille tehdään leikkaus vaiheen kirurgisessa alatutkimuksessa. II; jos kortikosteroidiannosta nostetaan kuvantamispäivän ja rekisteröinnin välillä, tarvitaan uusi lähtötason MR/TT
• Karnofskyn suorituskykytila ​​>= 60 %
• Odotettavissa oleva elinikä yli 8 viikkoa
• Valkosolut (WBC) >= 2000/ul
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >= 1500/mm^3

• Verihiutaleiden määrä >= 100 000/mm^3

  • Verihiutaleiden määrä vähintään 100 000/mm^3 vähintään kahdessa peräkkäisessä verinäytteessä, vähintään 1 viikon välein, ja tulokset ovat vakaat/nousevat; kaikista kysymyksistä, jotka koskevat vakaan/nousevan trendin määritelmää, on keskusteltava PI:n kanssa
• hemoglobiini >= 10 g/dl; hemoglobiinin kelpoisuustaso voidaan saavuttaa verensiirrolla
• Seerumin glutamiinioksaloetikkatransaminaasi (SGOT), seerumin glutamaattipyruvaattitransaminaasi (SGPT) < 2 kertaa normaalin yläraja (ULN)
• Bilirubiini < 2 kertaa ULN
• Kreatiniini < 1,5 mg/dl
• Kalsiumtaso normaalin alarajan tasolla tai sen yläpuolella
• Fosforipitoisuus normaalin alarajan tasolla tai sen yläpuolella
• Kolesterolitaso = < 350 mg/dl
• Triglyseridipitoisuus = < 400 mg/dl
• Hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä (hormonaalinen tai estemenetelmä ehkäisyyn, pidättäytyminen) ennen tutkimukseen osallistumista ja tutkimukseen osallistumisen ajan; jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana osallistuessaan tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava asiasta välittömästi hoitavalle lääkärille
• Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen beeta-ihmisen koriongonadotropiini (B-HCG) -raskaustesti 7 päivän sisällä ennen hoitoa
• Naisten tulee suostua siihen, että he eivät imetä
• Potilailla tulee olla kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja

• Mitattavissa oleva sairaus ei vaadi kelpoisuutta potilailla, joille on äskettäin tehty resektio, kunhan etenevä sairaus johti leikkaukseen, ja viimeisimmän leikkauksen histologia dokumentoi uusiutuvan/progressiivisen/pysyvän pahanlaatuisen gliooman

  • Jos sytoreduktiivista leikkausta suunnitellaan kasvaimen uusiutumisen varalta ilmoittautumisajankohtana, tällaiset potilaat voivat olla kelvollisia kirurgiseen alatutkimukseen (vain vaihe II), jotka ottavat temsirolimuusi + perifosiini ennen leikkausta ja aloittavat sitten tällaisen hoidon uudelleen leikkauksen vaikutuksista toipumisen jälkeen.

• VAIHE I: Potilailla on oltava JOKO

  • Seuraavien tyyppien histologisesti vahvistettu kallonsisäinen pahanlaatuinen gliooma: glioblastooma, anaplastinen astrosytooma (AA), anaplastinen oligodendrogliooma (AO), anaplastinen oligo-astrosytooma (AOA), jota kutsutaan myös anaplastisiksi sekaglioomiksi, pahanlaatuinen gliooma NOS (ei toisin määritelty); potilaat ovat kelvollisia, jos alkuperäinen histologia oli matala-asteinen gliooma ja myöhemmin tehdään histologinen diagnoosi korkea-asteisesta (pahanlaatuisesta) glioomasta; TAI
  • Histologisesti vahvistetut matala-asteiset (Maailman terveysjärjestö [WHO] aste II) glioomat (kuten matala-asteinen astrosytooma, matala-asteinen oligodendrogliooma, matala-asteinen oligoastrosytooma (sekagliooma) tai matala-asteinen gliooma NOS) JOS magneettikuvauksella on röntgenkuvaa Pahanlaatuisen transformaation CT, mutta korkealaatuisen (pahanlaatuisen) transformaation histologista vahvistusta ei muutoin suoritettaisi rutiininomaisessa kliinisessä hoidossa; potilaiden sisällyttäminen tähän ryhmään mahdollistaa lisääntymisnopeuden ottamalla mukaan potilaita, jotka muuten eivät ole kelvollisia lähes kaikkiin pahanlaatuisen gliooman tutkimuksiin, mutta joita hoidetaan oletettavasti pahanlaatuisen gliooman vuoksi
• VAIHE II: Potilailla on oltava histologisesti vahvistettu seuraavan tyyppinen kallonsisäinen pahanlaatuinen gliooma: glioblastooma, anaplastinen astrosytooma (AA), anaplastinen oligodendrogliooma (AO), anaplastinen oligoastrosytooma (AOA), jota kutsutaan myös anaplastisiksi sekaglioomiksi, pahanlaatuinen gliooma NOS (ei muuten) määritelty); potilaat ovat kelvollisia, jos alkuperäinen histologia oli matala-asteinen gliooma ja myöhemmin tehdään histologinen diagnoosi korkea-asteisesta (pahanlaatuisesta) glioomasta
• VAIHE II (potilaat, jotka ilmoittautuvat kirurgiseen alatutkimukseen arvioimaan kudoskorrelaatioita): Potilaat, jotka ovat oikeutettuja kirurgiseen alaryhmään, on yksilöinyt hoitavan lääkärin ehdokkaiksi sytoreduktiiviseen leikkaukseen ja/tai monitieteisessä kasvainlautakunnassa käytyjen keskustelujen perusteella muiden asiantuntijoiden mukaan. kirurgit sekä tutkimukseen osallistuneet neuroonkologit; preoperatiivisen osan potilailta vaaditaan skannaus, joka osoittaa etenemisen, mutta stabiileja kortikosteroideja ei vaadita; leikkauksen jälkeen skannaus tulee tehdä alle 96 tunnin kuluttua leikkauksesta; jos tätä ei suoriteta, uusi perusskannaus tulee tehdä vähintään 4 viikkoa leikkauksen jälkeen, jotta vältetään leikkauksen jälkeisten muutosten tulkinta väärin sairauksia lisääviksi; tämä skannaus toimii uutena lähtötilanteena ennen hoidon uudelleen aloittamista leikkauksen jälkeen, ja se on tehtävä vakaalla tai alenevalla kortikosteroidiannoksella; (kuten edellä, koskien lähtötilanteen MRI- tai CT-skannausta ennen rekisteröintiä, vaiheen II osan potilaiden, jotka EIVÄT osallistu tutkimuksen preoperatiiviseen osaan, tulee saada steroidiannosta, joka on ollut vakaa vähintään 5 päivää ennen skannaukseen; jos kortikosteroidiannosta nostetaan kuvantamispäivän ja rekisteröinnin välillä, tarvitaan uusi lähtötason MR/CT)
• VAIHE II (potilaat, jotka osallistuvat kirurgiseen alatutkimukseen kudoskorrelaatioiden arvioimiseksi): Leikkauksen jälkeen temsirolimuusi- ja perifosiinihoito on aloitettava uudelleen viimeistään 14. päivänä skannauksen jälkeen; jos 96 tunnin skannaus on yli 14 päivää vanha ennen hoidon aloittamista, skannaus on toistettava vakaalla tai alenevalla steroidiannoksella; hoito on aloitettava viimeistään 56 päivää leikkauksen jälkeen
• VAIHE II (potilaat, joita on aiemmin hoidettu bevasitsumabilla tai muilla suorilla VEGF/VEGFR:n estäjillä, mukaan lukien Aflibersept (VEGF-Trap) ja cediranibi ja XL-184 (BMS 907351): Tällaista hoitoa ei ole rajoitettu vaiheeseen I kertyneille potilaille; vaiheeseen II, historialliset kontrollit tälle potilasryhmälle on huonosti määritelty, joten keräämme enintään 15 potilasta, jotka ovat saaneet aikaisempaa hoitoa suorilla VEGF/VEGFR-estäjillä, jotta saadaan alustavia tietoja käytettäväksi vertailuryhmänä seurantatutkimuksessa; kaikki muut sisällyttämis-/poissulkemiskriteerit koskevat myös tätä kohorttia

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat eivät välttämättä saa muita tutkimusaineita
• Potilailla ei saa olla allergisia reaktioita, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin temsirolimuus tai perifosiini
• Potilaat eivät saa ottaa EIAED-hoitoa; jos potilas on aiemmin ollut EIAED-tutkimuksessa, potilaan on oltava poissa siitä vähintään kaksi viikkoa ennen hoitoa tutkimuksen aikana
• Potilailla ei saa olla hallitsemattomia sairauksia, mukaan lukien meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista.
• Raskaana olevat naiset jätetään tämän tutkimuksen ulkopuolelle; imetys on lopetettava, jos äitiä hoidetaan temsirolimuusilla ja perifosiinilla
• Ihmisen immuunikatovirus (HIV) -positiiviset potilaat, jotka saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa, eivät ole tukikelpoisia
• VAIHE II: Potilaat eivät ehkä ole saaneet aikaisempaa hoitoa mTOR-estäjillä, kuten temsirolimuusilla, rapamysiinillä (sirolimuusi) tai RAD001:llä (everolimuusi); kaikista mTOR-inhiboivan hoidon määritelmää koskevista kysymyksistä on keskusteltava PI:n kanssa; tällainen aikaisempi hoito on sallittu vaiheen I komponentille
• VAIHE II: Potilaat eivät ehkä ole aiemmin saaneet perifosiinia tai muita AKT-kohdistusaineita; kaikista AKT-kohdistushoidon määritelmää koskevista kysymyksistä on keskusteltava PI:n kanssa; tällainen aikaisempi hoito on sallittu vaiheen I komponentille
• VAIHE II: Potilaat eivät saa olla saaneet aikaisempaa hoitoa konvektiolla tehostetulla synnytyksellä, muulla katetripohjaisella tuumorinsisäisellä hoidolla tai karmustiini- (BCNU)/Gliadel-kiekot; tällainen aikaisempi hoito on sallittu vaiheen I komponentille
• VAIHE II: Potilailla, jotka ovat aiemmin saaneet stereotaktista radiokirurgiaa (mukaan lukien gamma-veitsi tai kyberveitsi) äskettäin diagnosoidun tai uusiutuvan taudin hoidon aikana tai minkä tahansa tyyppisen uudelleensäteilytyksen aikana, on saatava vahvistus todellisesta etenevästä sairaudesta säteilynekroosiin perustuvan sijaan. toistuvan/progressiivisen taudin kirurgisen dokumentaation jälkeen; kuvantaminen magneettiresonanssispektroskopialla (MR), PET:llä tai muilla tekniikoilla ei riitä sulkemaan pois säteilynekroosia tässä tutkimuksessa; tällainen aikaisempi hoito on sallittu faasin I komponentille, eikä se vaadi sairauden kirurgista dokumentointia
• VAIHE II: Potilaat, joilla on ollut jokin muu syöpä (paitsi ei-melanooma-ihosyöpä tai kohdunkaulan karsinooma in situ), elleivät he ole täysin remissiossa ja jotka eivät ole saaneet tämän taudin hoitoa vähintään 3 vuoden ajan, eivät ole oikeutettuja hoitoon. vaiheen II tutkimukseen, mutta ne ovat kelvollisia vaiheen I komponenttiin