Temsirolimus y perifosina en el tratamiento de pacientes con glioma maligno recurrente o progresivo

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener portaobjetos o bloques de tejido sin teñir disponibles de al menos una cirugía anterior; también se solicita tejido congelado si está disponible
• Los pacientes deben haber recibido radioterapia previa y temozolomida; de lo contrario, no hay límite en el número de recurrencias/terapias previas
• Deben haber transcurrido al menos 6 semanas (42 días) desde la finalización de la radioterapia hasta el inicio del tratamiento del estudio.
• Deben haber transcurrido al menos 4 semanas (28 días) desde la temozolomida más reciente y el inicio del tratamiento del estudio.
• Los pacientes deben haberse recuperado de los efectos tóxicos de otros inhibidores directos previos del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF)/receptor de VEGF (VEGFR): 4 semanas desde la terapia previa con agentes como bevacizumab (Avastin), aflibercept (VEGF-Trap), cediranib (AZD2171), o XL-184 (BMS 907351); cualquier pregunta relacionada con la definición de una terapia directa anti-VEGF/VEGFR debe discutirse con el investigador principal (PI) o co-PI; los pacientes deben haberse recuperado de los efectos tóxicos de otra terapia previa que incluye: 4 semanas (28 días) de cualquier agente en investigación, dos semanas (14 días) de vincristina, 6 semanas (42 días) de nitrosoureas, 3 semanas (21 días) de administración de procarbazina, y 1 semana (7 días) para agentes no citotóxicos, por ejemplo, interferón, tamoxifeno, talidomida, ácido cis-retinoico, etc. (el radiosensibilizador no cuenta), y 4 semanas (28 días) para cualquier otro citotóxico previo. terapia; cualquier pregunta relacionada con la definición de agentes no citotóxicos debe dirigirse al co-PI
• Los pacientes deben haber mostrado evidencia inequívoca de progresión del tumor mediante resonancia magnética nuclear (RMN)/tomografía computarizada (TC) en la RM/TC inicial en comparación con una exploración anterior O se han sometido recientemente a una resección por enfermedad recurrente/progresiva; la RM/TC cerebral inicial debe realizarse 14 días o menos antes del tratamiento; se debe usar el mismo tipo de exploración, es decir, MRI (o CT para pacientes que no pueden someterse a MRI) durante todo el período de tratamiento del protocolo para la medición del tumor; los criterios para la progresión en este estudio no son obligatorios si la progresión de la enfermedad es obvia en opinión del investigador; Cualquier pregunta debe dirigirse al PI.
• Los pacientes deben recibir una dosis estable o decreciente de corticosteroides durante un mínimo de 5 días antes de la RM/TC de referencia (y tomografía por emisión de positrones [PET] para los pacientes del estudio de fase II), excepto los pacientes que se someten a cirugía en el subestudio quirúrgico de la fase II; si se aumenta la dosis de corticosteroides entre la fecha de obtención de imágenes y el registro, se requiere una nueva RM/TC de referencia
• Estado funcional de Karnofsky >= 60 %
• Esperanza de vida de más de 8 semanas
• Glóbulos blancos (WBC) >= 2,000/ul
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1500/mm^3

• Recuento de plaquetas >= 100.000/mm^3

  • Recuento de plaquetas de al menos 100 000/mm^3 en al menos 2 extracciones de sangre consecutivas, con al menos 1 semana de diferencia, con resultados estables/con tendencia ascendente; cualquier pregunta relacionada con la definición de estable/con tendencia al alza debe discutirse con el PI
• Hemoglobina >= 10 g/dl; el nivel de elegibilidad para la hemoglobina puede alcanzarse por transfusión
• Transaminasa glutámico oxaloacética sérica (SGOT), transaminasa sérica de glutamato piruvato (SGPT) < 2 veces el límite superior normal (LSN)
• Bilirrubina < 2 veces LSN
• Creatinina < 1,5 mg/dL
• Niveles de calcio en o por encima del límite inferior de lo normal
• Niveles de fósforo en o por encima del límite inferior de lo normal
• Nivel de colesterol =< 350 mg/dl
• Nivel de triglicéridos =< 400 mg/dl
• Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio; Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo de gonadotropina coriónica humana beta (B-HCG) negativa documentada dentro de los 7 días anteriores al tratamiento.
• Las mujeres deben aceptar no amamantar
• Los pacientes deben tener la capacidad de comprender y la voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

• No se requiere una enfermedad medible para la elegibilidad en pacientes que recientemente se sometieron a una resección, siempre que la enfermedad progresiva condujera a la cirugía y la histología de la cirugía más reciente documentara un glioma maligno recurrente/progresivo/persistente.

  • Si se planea una cirugía citorreductora para la recurrencia del tumor en el momento de la inscripción, dichos pacientes pueden ser elegibles para el subestudio quirúrgico (solo Fase II), tomando temsirolimus + perifosina antes de la operación y luego reiniciando dicha terapia después de recuperarse de los efectos de la cirugía.

• FASE I: Los pacientes deben tener O

  • Glioma maligno intracraneal confirmado histológicamente de los siguientes tipos: glioblastoma, astrocitoma anaplásico (AA), oligodendroglioma anaplásico (AO), oligoastrocitoma anaplásico (AOA) también llamado glioma mixto anaplásico, glioma maligno NOS (no especificado de otra manera); los pacientes serán elegibles si la histología original era un glioma de bajo grado y se realiza un diagnóstico histológico posterior de un glioma de alto grado (maligno); O
  • Gliomas de grado bajo confirmados histológicamente (grado II de la Organización Mundial de la Salud [OMS]) (como astrocitoma de grado bajo, oligodendroglioma de grado bajo, oligoastrocitoma de grado bajo (gliomas mixtos) o glioma de grado bajo NOS) SI hay evidencia radiográfica por MRI o La TC de transformación maligna pero la confirmación histológica de transformación de alto grado (maligna) no se realizaría de otro modo para la atención clínica de rutina; la inclusión de pacientes en este grupo permitirá una mayor rapidez de acumulación al inscribir a pacientes que de otro modo no son elegibles para casi todos los ensayos de glioma maligno pero que son tratados presuntivamente por glioma maligno
• FASE II: Los pacientes deben tener un glioma maligno intracraneal confirmado histológicamente de los siguientes tipos: glioblastoma, astrocitoma anaplásico (AA), oligodendroglioma anaplásico (AO), oligoastrocitoma anaplásico (AOA) también llamado glioma mixto anaplásico, glioma maligno NOS (no de otro modo especificado); los pacientes serán elegibles si la histología original era un glioma de bajo grado y se realiza un diagnóstico histológico posterior de un glioma de alto grado (maligno)
• FASE II (pacientes que se inscriben en el subestudio quirúrgico para evaluar las correlaciones de tejido): los pacientes elegibles para el subconjunto quirúrgico han sido identificados como candidatos para la cirugía citorreductora por el médico tratante y/o en base a la discusión en una junta multidisciplinaria de tumores, con el aporte de otros cirujanos, así como de los neurooncólogos implicados en el ensayo; para los pacientes en el componente preoperatorio, se requiere una exploración que muestre progresión pero no se requieren corticosteroides estables; después de la cirugía, se debe realizar una exploración en menos de 96 horas después de la cirugía; si esto no se realiza, se debe realizar una nueva exploración de referencia al menos 4 semanas después de la cirugía para evitar la interpretación errónea de los cambios posoperatorios como una enfermedad realzada; esta exploración servirá como nueva línea de base antes de reiniciar el tratamiento postoperatorio, y debe realizarse con una dosis estable o decreciente de corticoides; (como se indicó anteriormente, con respecto a la resonancia magnética o tomografía computarizada de referencia antes del registro, los pacientes en el componente de Fase II que NO participan en el componente preoperatorio del estudio deben recibir una dosis de esteroides que haya sido estable durante al menos 5 días antes a la exploración; si se aumenta la dosis de corticosteroides entre la fecha de la imagen y el registro, se requiere una nueva RM/TC de referencia)
• FASE II (pacientes que se inscriben en el subestudio quirúrgico para evaluar las correlaciones tisulares): después de la operación, el tratamiento con temsirolimus y perifosina debe reiniciarse a más tardar el día 14 después de la exploración; si la exploración de 96 horas tiene más de 14 días antes de que se inicie el tratamiento, la exploración debe repetirse con una dosis estable o decreciente de esteroides; el tratamiento debe comenzar a más tardar 56 días después de la cirugía
• FASE II (pacientes previamente tratados con bevacizumab u otros inhibidores directos de VEGF/VEGFR, incluidos Aflibercept (VEGF-Trap) y cediranib y XL-184 (BMS 907351): No hay límite en dicha terapia para pacientes acumulados en fase I; para fase II, los controles históricos para este grupo de pacientes están mal definidos; por lo tanto, acumularemos hasta 15 pacientes que recibieron tratamiento previo con inhibidores directos de VEGF/VEGFR para obtener datos preliminares para usarlos como grupo de comparación en un estudio de seguimiento; todos los demás criterios de inclusión/exclusión también se aplican a esta cohorte

Criterio de exclusión:

• Es posible que los pacientes no estén recibiendo ningún otro agente en investigación
• Los pacientes no deben tener antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a temsirolimus o perifosina.
• Los pacientes no deben estar tomando EIAED; si anteriormente estaba en un EIAED, el paciente debe estar fuera de él durante al menos dos semanas antes del tratamiento en el estudio
• Los pacientes no deben tener enfermedades intercurrentes no controladas, incluidas, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio; la lactancia debe interrumpirse si la madre recibe tratamiento con temsirolimus y perifosina
• Los pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles
• FASE II: Es posible que los pacientes no hayan recibido tratamiento previo con inhibidores de mTOR como temsirolimus, rapamicina (sirolimus) o RAD001 (everolimus); cualquier pregunta relacionada con la definición de la terapia de inhibición de mTOR debe discutirse con el PI; dicha terapia previa está permitida para el componente de fase I
• FASE II: Es posible que los pacientes no hayan recibido previamente perifosina u otros agentes dirigidos a AKT; cualquier pregunta relacionada con la definición de la terapia dirigida a AKT debe discutirse con el PI; dicha terapia previa está permitida para el componente de fase I
• FASE II: los pacientes no deben haber recibido un tratamiento previo con administración mejorada por convección, otro tratamiento intratumoral basado en catéter u obleas de carmustina (BCNU)/Gliadel; dicha terapia previa está permitida para el componente de fase I
• FASE II: Los pacientes con terapia previa que incluyeron radiocirugía estereotáctica (incluyendo bisturí gamma o bisturí cibernético) durante la terapia para enfermedades recién diagnosticadas o recurrentes, o re-irradiación de cualquier tipo, deben tener confirmación de enfermedad progresiva verdadera en lugar de necrosis por radiación basada sobre la documentación quirúrgica de la enfermedad recurrente/progresiva; las imágenes con espectroscopia de resonancia magnética (MR), PET u otras técnicas no son adecuadas para excluir la necrosis por radiación para este estudio; dicha terapia previa está permitida para el componente de fase I y no requiere documentación quirúrgica de la enfermedad
• FASE II: Los pacientes con antecedentes de cualquier otro cáncer (excepto cáncer de piel no melanoma o carcinoma in situ del cuello uterino), a menos que estén en remisión completa y sin tratamiento para esa enfermedad durante un mínimo de 3 años, no son elegibles para el estudio de fase II pero son elegibles para el componente de fase I