Temsirolimus och Perifosine vid behandling av patienter med återkommande eller progressivt malignt gliom

Inklusionskriterier:

• Patienter måste ha ofärgade objektglas eller vävnadsblock tillgängliga från minst en tidigare operation; fryst vävnad begärs också om tillgängligt
• Patienter måste tidigare ha fått strålbehandling och temozolomid; Det finns annars ingen begränsning på antalet tidigare återfall/terapier
• Minst 6 veckor (42 dagar) måste ha förflutit efter avslutad strålbehandling till påbörjad studiebehandling
• Minst 4 veckor (28 dagar) måste ha förflutit sedan senaste temozolomid och påbörjad studiebehandling
• Patienterna måste ha återhämtat sig från de toxiska effekterna av andra tidigare direkta hämmare av vaskulär endoteltillväxtfaktor (VEGF)/VEGF-receptor (VEGFR): 4 veckor efter tidigare behandling med medel som bevacizumab (Avastin), aflibercept (VEGF-Trap), cediranib (AZD2171) eller XL-184 (BMS 907351); alla frågor angående definitionen av en direkt anti-VEGF/VEGFR-terapi måste diskuteras med huvudutredaren (PI) eller co-PI; patienterna måste ha återhämtat sig från de toxiska effekterna av annan tidigare behandling inklusive: 4 veckor (28 dagar) från något prövningsmedel, två veckor (14 dagar) från vinkristin, 6 veckor (42 dagar) från nitrosoureas, 3 veckor (21 dagar) från prokarbazinadministrering och 1 vecka (7 dagar) för icke-cytotoxiska medel, t.ex. interferon, tamoxifen, talidomid, cis-retinsyra, etc. (radiosensibilisator räknas inte), och 4 veckor (28 dagar) från någon annan tidigare cytotoxisk terapi; alla frågor relaterade till definitionen av icke-cytotoxiska medel bör riktas till co-PI
• Patienter måste ha visat otvetydiga bevis för tumörprogression genom magnetisk resonanstomografi (MRT)/datortomografi (CT) på baslinjen MRT/CT jämfört med en tidigare skanning ELLER har nyligen genomgått resektion för återkommande/progressiv sjukdom; baslinje-MR/CT av hjärnan måste utföras 14 dagar eller mindre före behandling; samma typ av skanning, d.v.s. MRT (eller CT för patienter som inte kan genomgå MRT) måste användas under hela protokollbehandlingsperioden för tumörmätning; kriterier för progression i denna studie är inte obligatoriska om sjukdomsprogressionen är uppenbar enligt utredarens åsikt; eventuella frågor bör ställas till PI
• Patienterna måste ha en stabil eller minskande dos av kortikosteroider i minst 5 dagar före baslinje-MRT/CT (och positronemissionstomografi [PET]-skanningar för patienter i fas II-studien) förutom patienter som genomgår operation i den kirurgiska delstudien av fas II; om kortikosteroiddosen ökas mellan bildtagningsdatum och registrering krävs en ny MR/CT vid utgångsläget
• Karnofsky prestandastatus >= 60 %
• Förväntad livslängd på mer än 8 veckor
• Vita blodkroppar (WBC) >= 2 000/ul
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1 500/mm^3

• Trombocytantal på >= 100 000/mm^3

  • Trombocytantal på minst 100 000/mm^3 vid minst 2 på varandra följande blodprov, med minst 1 veckas mellanrum, med stabila resultat/trendande uppåt; alla frågor angående definitionen av stabil/trend uppåt måste diskuteras med PI
• Hemoglobin >= 10 g/dl; behörighetsnivån för hemoglobin kan nås genom transfusion
• Serumglutaminoxaloättiksyratransaminas (SGOT), serumglutamatpyruvattransaminas (SGPT) < 2 gånger övre normalgräns (ULN)
• Bilirubin < 2 gånger ULN
• Kreatinin < 1,5 mg/dL
• Kalciumnivåer vid eller över den nedre normalgränsen
• Fosfornivåer vid eller över den nedre normalgränsen
• Kolesterolnivå =< 350 mg/dl
• Triglyceridnivå =< 400 mg/dl
• Kvinnor i fertil ålder och män måste gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) innan studiestart och under hela studiedeltagandet; om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid när hon deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare
• Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt beta-humant koriongonadotropin (B-HCG) graviditetstest dokumenterat inom 7 dagar före behandling
• Kvinnor måste gå med på att inte amma
• Patienter måste ha förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke

• Mätbar sjukdom krävs inte för kvalificering hos patienter som nyligen genomgått resektion så länge som progressiv sjukdom ledde till operationen och histologin för den senaste operationen dokumenterade återkommande/progressivt/ihållande malignt gliom

  • Om cytoreduktiv kirurgi planeras för tumörrecidiv vid tidpunkten för inskrivningen, kan sådana patienter vara berättigade till den kirurgiska delstudien (endast fas II), ta temsirolimus + perifosin preoperativt och sedan återuppta sådan terapi efter att ha återhämtat sig från effekterna av operationen

• FAS I: Patienterna måste ha ett ANTANDER

  • Histologiskt bekräftat intrakraniellt malignt gliom av följande typer: glioblastom, anaplastiskt astrocytom (AA), anaplastiskt oligodendrogliom (AO), anaplastiskt oligo-astrocytom (AOA) även kallat anaplastiskt blandat gliom, malignt gliom NOS (ej specificerat på annat sätt); patienter kommer att vara berättigade om den ursprungliga histologin var låggradigt gliom och en efterföljande histologisk diagnos av ett höggradigt (malignt) gliom görs; ELLER
  • Histologiskt bekräftade låggradiga (World Health Organization [WHO] grad II) gliom (såsom låggradigt astrocytom, låggradigt oligodendrogliom, låggradigt oligo-astrocytom (blandade gliom) eller låggradigt gliom NOS) OM det finns radiografiska bevis genom MRT eller CT av malign transformation men histologisk bekräftelse av höggradig (malign) transformation skulle annars inte utföras för rutinmässig klinisk vård; inkludering av patienter i denna grupp kommer att tillåta ökad ackumuleringshastighet genom att registrera patienter som annars inte är berättigade till nästan alla prövningar av maligna gliom men som presumtivt behandlas för maligna gliom
• FAS II: Patienterna måste ha ett histologiskt bekräftat intrakraniellt malignt gliom av följande typer: glioblastom, anaplastiskt astrocytom (AA), anaplastiskt oligodendrogliom (AO), anaplastiskt oligo-astrocytom (AOA) även kallat anaplastiskt blandat gliom, NOS (malignt gliom) specificerad); patienter kommer att vara berättigade om den ursprungliga histologin var låggradigt gliom och en efterföljande histologisk diagnos av ett höggradigt (malignt) gliom görs
• FAS II (patienter som anmäler sig till den kirurgiska delstudien för att utvärdera vävnadskorrelat): Patienter som är kvalificerade för den kirurgiska undergruppen har identifierats som kandidater för cytoreduktiv kirurgi av den behandlande läkaren och/eller baserat på diskussion i en multidisciplinär tumörnämnd, med input från andra kirurger såväl som hos de neuroonkologer som är involverade i försöket; för patienterna i den preoperativa komponenten krävs en skanning som visar progression men stabila kortikosteroider krävs inte; efter operationen bör en skanning göras mindre än 96 timmar efter operationen; om detta inte utförs, bör en ny baslinjeskanning utföras minst 4 veckor efter operationen för att undvika misstolkning av postoperativa förändringar som förstärkande sjukdom; denna skanning kommer att fungera som den nya baslinjen innan behandlingen återupptas efter operationen, och den måste utföras på en stabil eller minskande dos av kortikosteroider; (som ovan, när det gäller baslinje-MRT eller CT-skanning före registrering, bör patienter i fas II-komponenten som INTE deltar i den preoperativa komponenten av studien vara på en steroiddos som har varit stabil i minst 5 dagar innan till skanningen; om kortikosteroiddosen ökas mellan datumet för bildtagning och registrering krävs en ny baslinje MR/CT)
• FAS II (patienter som anmäler sig till den kirurgiska delstudien för att utvärdera vävnadskorrelat): Postoperativt måste behandling med temsirolimus och perifosin återupptas senast den 14:e dagen efter skanningen; om 96-timmarsskanningen är mer än 14 dagar gammal innan behandlingen påbörjas, måste skanningen upprepas med en stabil eller minskande steroiddos; behandlingen måste påbörjas senast 56 dagar efter operationen
• FAS II (patienter som tidigare behandlats med bevacizumab eller andra direkta hämmare av VEGF/VEGFR inklusive Aflibercept (VEGF-Trap) och cediranib och XL-184 (BMS 907351): Det finns ingen gräns för sådan behandling för patienter som kommit till fas I; för fas II, historiska kontroller för denna grupp av patienter är dåligt definierade, därför kommer vi att samla upp till 15 patienter som fått tidigare behandling med direkta VEGF/VEGFR-hämmare för att få preliminära data för användning som en jämförelsegrupp i en uppföljningsstudie; alla andra inkluderings-/exkluderingskriterier gäller också för denna kohort

Exklusions kriterier:

• Patienter kanske inte får några andra undersökningsmedel
• Patienter får inte ha en historia av allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som temsirolimus eller perifosin
• Patienter får inte ta EIAED; om tidigare på en EIAED, måste patienten vara borta från den i minst två veckor före behandling i studien
• Patienter får inte ha okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven
• Gravida kvinnor är exkluderade från denna studie; amning ska avbrytas om mamman behandlas med temsirolimus och perifosin
• Humant immunbristvirus (HIV)-positiva patienter på antiretroviral kombinationsterapi är inte berättigade
• FAS II: Patienter kanske inte har fått tidigare behandling med mTOR-hämmare som temsirolimus, rapamycin (sirolimus) eller RAD001 (everolimus); alla frågor angående definitionen av mTOR-hämmande terapi måste diskuteras med PI; sådan tidigare terapi är tillåten för fas I-komponenten
• FAS II: Patienter kanske inte tidigare har fått perifosin eller andra AKT-inriktade medel; alla frågor angående definitionen av AKT-målterapi måste diskuteras med PI; sådan tidigare terapi är tillåten för fas I-komponenten
• FAS II: Patienter får inte ha fått tidigare behandling med konvektionsförstärkt tillförsel, annan kateterbaserad intratumoral behandling eller karmustin (BCNU)/Gliadel-wafers; sådan tidigare terapi är tillåten för fas I-komponenten
• FAS II: Patienter med tidigare terapi som inkluderade stereotaktisk strålkirurgi (inklusive gammakniv eller cyberkniv) under terapi för nydiagnostiserad eller återkommande sjukdom, eller återbestrålning av någon typ, måste ha bekräftelse på sann progressiv sjukdom snarare än strålningsnekrosbaserad vid kirurgisk dokumentation av återkommande/progressiv sjukdom; avbildning med magnetisk resonans (MR) spektroskopi, PET eller andra tekniker är inte tillräcklig för att utesluta strålningsnekros för denna studie; sådan tidigare terapi är tillåten för fas I-komponenten och kräver inte kirurgisk dokumentation av sjukdomen
• FAS II: Patienter med en anamnes på någon annan cancer (förutom icke-melanom hudcancer eller karcinom in situ i livmoderhalsen), såvida inte i fullständig remission och utanför all terapi för den sjukdomen under minst 3 år är inte berättigade till fas II-studie men är berättigade till fas I-komponenten