再発または進行性の悪性神経膠腫患者の治療におけるテムシロリムスとペリホシン

包含基準:

• 患者は、少なくとも 1 回の以前の手術で得られた未染色のスライドまたは組織ブロックを用意している必要があります。利用可能な場合は凍結組織も要求されます
• 患者は事前に放射線療法とテモゾロミドを受けていなければなりません。それ以外の場合、以前の再発/治療の回数に制限はありません
• 放射線療法の完了から治験治療の開始まで少なくとも6週間（42日）が経過していなければなりません
• 最新のテモゾロミドおよび治験治療の開始から少なくとも 4 週間 (28 日) が経過していなければなりません
• 患者は、以前に投与された血管内皮増殖因子（VEGF）/VEGF受容体（VEGFR）の直接阻害剤による毒性作用から回復している必要がある：ベバシズマブ（アバスチン）、アフリベルセプト（VEGFトラップ）、セジラニブなどの薬剤による以前の治療から4週間(AZD2171)、または XL-184 (BMS 907351);直接的な抗 VEGF/VEGFR 療法の定義に関する質問は、主任研究者 (PI) または共同研究者と話し合う必要があります。患者は、他の以前の治療による毒性影響から回復していなければなりません。治験薬から 4 週間 (28 日)、ビンクリスチンから 2 週間 (14 日)、ニトロソウレアから 6 週間 (42 日)、治療から 3 週間 (21 日)。プロカルバジンの投与、非細胞傷害性薬剤（インターフェロン、タモキシフェン、サリドマイド、シスレチノイン酸など）の場合は 1 週間（7 日間）（放射線増感剤はカウントされません）、その他の以前の細胞傷害性薬剤の投与からは 4 週間（28 日間）治療;非細胞傷害性薬剤の定義に関連する質問は共同PIに問い合わせてください。
• 患者は、磁気共鳴画像法（MRI）/コンピュータ断層撮影法（CT）により、以前のスキャンと比較したベースラインMRI/CTで腫瘍の進行に関する明確な証拠を示している必要があります。または、最近再発/進行性疾患の切除を受けている必要があります。ベースラインの脳 MRI/CT は治療の 14 日前以内に実施する必要があります。腫瘍測定のためのプロトコール治療期間全体を通じて、同じ種類のスキャン、つまり MRI (または MRI を受けられない患者の場合は CT) を使用する必要があります。研究者の意見において疾患の進行が明らかである場合、この研究における進行の基準は必須ではない。質問がある場合はPIに問い合わせてください。
• 患者は、第2相の外科サブ研究で手術を受ける患者を除き、ベースラインMRI/CT（および第II相研究の患者の場合は陽電子放出断層撮影法（PET）スキャン）前の少なくとも5日間、コルチコステロイドの安定投与または減量投与を受けていなければならない。 II;画像撮影日と登録日の間にコルチコステロイドの用量が増加した場合は、新しいベースライン MR/CT が必要です
• カルノフスキーのパフォーマンスステータス >= 60%
• 平均余命が8週間を超える
• 白血球 (WBC) >= 2,000/ul
• 絶対好中球数 (ANC) >= 1,500/mm^3

• 血小板数 >= 100,000/mm^3

  • 少なくとも1週間間隔で少なくとも2回の連続採血で血小板数が少なくとも100,000/mm^3で、結果は安定/上昇傾向にある。安定/上昇傾向の定義に関する質問は、PI と話し合う必要があります。
• ヘモグロビン >= 10 gm/dl;ヘモグロビンの適格レベルは輸血によって達成される可能性があります
• 血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ (SGOT)、血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ (SGPT) < 正常値の上限 (ULN) の 2 倍
• ビリルビン < ULN の 2 倍
• クレアチニン < 1.5 mg/dL
• カルシウムレベルが正常の下限値以上である
• リン濃度が正常下限以上
• コレステロール値 =< 350 mg/dl
• トリグリセリド値 =< 400 mg/dl
• 妊娠の可能性のある女性と男性は、研究参加前および研究参加期間中、適切な避妊法（ホルモンまたはバリアによる避妊法、禁欲）を行うことに同意しなければなりません。この研究の参加中に女性が妊娠した場合、または妊娠の疑いがある場合は、直ちに主治医に通知する必要があります。
• 妊娠の可能性のある女性は、治療前7日以内にβ-ヒト絨毛性ゴナドトロピン（B-HCG）妊娠検査結果が陰性であることが証明されている必要があります。
• 女性は授乳しないことに同意しなければなりません
• 患者は理解する能力があり、書面によるインフォームドコンセント文書に署名する意欲がなければなりません。

• 進行性疾患により手術が行われ、最新の手術の組織学的検査で再発性/進行性/持続性の悪性神経膠腫が記録されている限り、最近切除を受けた患者の適格性には測定可能な疾患は必要ありません。

  • 登録時に腫瘍再発に対して細胞縮小手術が計画されている場合、そのような患者は手術前にテムシロリムス+ペリホシンを服用し、手術の影響から回復した後にそのような治療を再開する外科サブスタディ（第II相のみ）の対象となる可能性があります。

• フェーズ I: 患者は次のいずれかを持っている必要があります

  • 以下のタイプの組織学的に確認された頭蓋内悪性神経膠腫：神経膠芽腫、未分化星状細胞腫（AA）、未分化乏突起神経膠腫（AO）、未分化混合神経膠腫とも呼ばれる未分化乏突起星状細胞腫（AOA）、悪性神経膠腫NOS（特に指定なし）。元の組織学が低悪性度神経膠腫であり、その後の組織学的診断で高悪性度（悪性）神経膠腫と診断された場合、患者は適格となります。また
  • MRI または悪性形質転換の CT はあっても、高度な (悪性) 形質転換の組織学的確認は、通常の臨床ケアでは行われないでしょう。このグループに患者を含めることで、ほとんどすべての悪性神経膠腫治験には不適格でありながら、悪性神経膠腫と推定されて治療を受けている患者を登録することで、迅速な獲得が可能になります。
• フェーズ II: 患者は、次のタイプの頭蓋内悪性神経膠腫を組織学的に確認されている必要があります: 神経膠芽腫、未分化星状細胞腫 (AA)、未分化乏突起膠腫 (AO)、未分化乏突起星状細胞腫 (AOA)、未分化混合神経膠腫とも呼ばれる、悪性神経膠腫 NOS (その他の場合は不可)指定）;元の組織学的検査が低悪性度神経膠腫で、その後の組織学的診断で高悪性度（悪性）神経膠腫と診断された場合、患者は対象となります。
• フェーズ II (組織相関性を評価するために外科サブ研究に登録している患者): 外科サブセットの対象となる患者は、治療医師によって、および/または他の専門家の意見を取り入れた集学的腫瘍委員会での議論に基づいて、細胞縮小手術の候補者として特定されています。外科医だけでなく、治験に関与した神経腫瘍医も含まれる。術前コンポーネントの患者の場合、進行を示すスキャンは必要ですが、安定したコルチコステロイドは必要ありません。手術後のスキャンは手術後 96 時間以内に行う必要があります。これを行わない場合は、術後の変化が疾患を増強していると誤解されるのを避けるために、術後少なくとも 4 週間後に新しいベースライン スキャンを実行する必要があります。このスキャンは、術後の治療を再開する前の新しいベースラインとして機能し、コルチコステロイドの安定した用量または減量した用量で実行する必要があります。 （上記と同様、登録前のベースライン MRI または CT スキャンに関して、研究の術前コンポーネントに参加していない第 II 相コンポーネントの患者は、少なくとも 5 日前から安定したステロイド用量を投与されている必要があります）スキャンまで; イメージング日と登録日の間にコルチコステロイドの用量が増加した場合は、新しいベースライン MR/CT が必要です)
• フェーズ II (組織相関性を評価するために外科サブスタディに登録している患者): 術後、スキャン後 14 日以内にテムシロリムスとペリフォシンによる治療を再開する必要があります。 96 時間のスキャンが治療開始前に 14 日以上経過している場合は、安定したステロイド用量または減量したステロイド用量でスキャンを繰り返す必要があります。治療は手術後56日以内に開始しなければなりません
• 第 II 相（ベバシズマブ、またはアフリベルセプト（VEGF トラップ）、セジラニブおよび XL-184（BMS 907351）を含む他の VEGF/VEGFR の直接阻害剤で以前に治療された患者）：第 I 相までに経過した患者に対するそのような治療法には制限はありません。 II、この患者群に対する過去の対照は十分に定義されていないため、追跡調査で比較群として使用するための予備データを得るために、直接 VEGF/VEGFR 阻害剤による以前の治療を受けた患者を最大 15 名集めます。他のすべての包含/除外基準もこのコホートに適用されます

除外基準:

• 患者は他の治験薬の投与を受けていない可能性がある
• 患者は、テムシロリムスまたはペリホシンと同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴を有してはなりません
• 患者はEIAEDを服用してはなりません。以前にEIAEDを使用していた場合、患者は研究上の治療前に少なくとも2週間はEIAEDを中止しなければならない
• 患者は、進行中または活動性の感染症、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、不整脈、または研究要件の遵守を制限するような精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御不能な併発疾患を患っていてはなりません
• 妊娠中の女性はこの研究から除外されています。母親がテムシロリムスとペリホシンで治療されている場合は、母乳育児を中止する必要があります。
• 抗レトロウイルス併用療法を受けているヒト免疫不全ウイルス（HIV）陽性患者は対象外
• フェーズ II: 患者は、テムシロリムス、ラパマイシン (シロリムス)、または RAD001 (エベロリムス) などの mTOR 阻害剤による以前の治療を受けていない可能性があります。 mTOR 阻害療法の定義に関する質問は、PI と話し合う必要があります。このような事前治療は第 I 相コンポーネントに対して許可されています
• フェーズ II: 患者はこれまでにペリホシンまたは他の AKT 標的薬剤の投与を受けていない可能性があります。 AKT 標的療法の定義に関する質問は、PI と話し合う必要があります。このような事前治療は第 I 相コンポーネントに対して許可されています
• フェーズ II: 患者は、対流促進送達、他のカテーテルベースの腫瘍内治療、またはカルムスチン (BCNU)/グリアデル ウエハースによる以前の治療を受けていてはなりません。このような事前治療は第 I 相コンポーネントに対して許可されています
• フェーズ II: 新規診断または再発疾患の治療中に定位放射線手術 (ガンマナイフまたはサイバーナイフを含む) を含む以前の治療を受けた患者、またはあらゆる種類の再照射を受けた患者は、放射線壊死によるものではなく真の進行性疾患の確認が必要です。再発/進行性疾患の外科的記録に基づいて;磁気共鳴（MR）分光法、PET、またはその他の技術による画像化は、この研究で放射線壊死を除外するには適切ではありません。このような事前の治療は第 I 相コンポーネントで許可されており、疾患の外科的記録は必要ありません。
• フェーズ II: 他のがんの病歴のある患者 (非黒色腫皮膚がんまたは子宮頸部上皮内がんを除く) は、完全寛解状態であり、その疾患に対するすべての治療を少なくとも 3 年間中止していない限り、フェーズ II の対象にはなりません。第 II 相試験だが、第 I 相コンポーネントの対象となる