Temsirolimus und Perifosin bei der Behandlung von Patienten mit rezidivierendem oder fortschreitendem malignen Gliom

Einschlusskriterien:

• Den Patienten müssen ungefärbte Objektträger oder Gewebeblöcke von mindestens einer früheren Operation zur Verfügung stehen; Falls verfügbar, wird auch gefrorenes Gewebe angefordert
• Die Patienten müssen zuvor eine Strahlentherapie und Temozolomid erhalten haben; Ansonsten gibt es keine Begrenzung der Anzahl der Vorrezidive/Therapien
• Vom Abschluss der Strahlentherapie bis zum Beginn der Studienbehandlung müssen mindestens 6 Wochen (42 Tage) vergangen sein
• Seit der letzten Temozolomid-Einnahme und dem Beginn der Studienbehandlung müssen mindestens 4 Wochen (28 Tage) vergangen sein
• Die Patienten müssen sich von den toxischen Wirkungen anderer früherer direkter Inhibitoren des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF)/VEGF-Rezeptors (VEGFR) erholt haben: 4 Wochen nach der vorherigen Therapie mit Wirkstoffen wie Bevacizumab (Avastin), Aflibercept (VEGF-Trap) und Cediranib (AZD2171) oder XL-184 (BMS 907351); Alle Fragen zur Definition einer direkten Anti-VEGF/VEGFR-Therapie müssen mit dem Hauptprüfer (PI) oder Co-PI besprochen werden. Die Patienten müssen sich von den toxischen Wirkungen einer anderen vorherigen Therapie erholt haben, einschließlich: 4 Wochen (28 Tage) von einem Prüfpräparat, zwei Wochen (14 Tage) von Vincristin, 6 Wochen (42 Tage) von Nitrosoharnstoffen, 3 Wochen (21 Tage) von Procarbazin-Verabreichung und 1 Woche (7 Tage) für nicht-zytotoxische Wirkstoffe, z. B. Interferon, Tamoxifen, Thalidomid, cis-Retinsäure usw. (Radiosensibilisator zählt nicht) und 4 Wochen (28 Tage) für alle anderen vorherigen zytotoxischen Wirkstoffe Therapie; Alle Fragen im Zusammenhang mit der Definition nicht-zytotoxischer Wirkstoffe sollten an den Co-PI gerichtet werden
• Die Patienten müssen durch Magnetresonanztomographie (MRT)/Computertomographie (CT) im Basis-MRT/CT im Vergleich zu einem früheren Scan eindeutige Beweise für eine Tumorprogression gezeigt haben ODER sich kürzlich einer Resektion wegen einer rezidivierenden/fortschreitenden Erkrankung unterzogen haben; Die Basis-MRT/CT des Gehirns muss 14 Tage oder weniger vor der Behandlung durchgeführt werden. Die gleiche Art von Scan, d. h. MRT (oder CT für Patienten, die sich keiner MRT unterziehen können), muss während der gesamten Protokollbehandlung zur Tumormessung verwendet werden; Kriterien für eine Progression in dieser Studie sind nicht zwingend erforderlich, wenn die Krankheitsprogression nach Ansicht des Prüfarztes offensichtlich ist; Alle Fragen sollten an den PI gerichtet werden
• Patienten müssen mindestens 5 Tage vor der Baseline-MRT/CT (und Positronenemissionstomographie [PET]-Scans für Patienten in der Phase-II-Studie) eine stabile oder abnehmende Dosis an Kortikosteroiden erhalten, mit Ausnahme von Patienten, die sich im Rahmen der chirurgischen Teilstudie der Phase einer Operation unterziehen II; Wenn die Kortikosteroiddosis zwischen dem Datum der Bildgebung und der Registrierung erhöht wird, ist eine neue MRT/CT zu Studienbeginn erforderlich
• Karnofsky-Leistungsstatus >= 60 %
• Lebenserwartung von mehr als 8 Wochen
• Weiße Blutkörperchen (WBC) >= 2.000/ul
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1.500/mm^3

• Thrombozytenzahl von >= 100.000/mm^3

  • Thrombozytenzahl von mindestens 100.000/mm^3 bei mindestens 2 aufeinanderfolgenden Blutentnahmen im Abstand von mindestens 1 Woche, mit stabilen/aufsteigenden Ergebnissen; Alle Fragen zur Definition von stabil/aufwärts tendierend müssen mit dem PI besprochen werden
• Hämoglobin >= 10 g/dl; Der Anspruch auf Hämoglobin kann durch eine Transfusion erreicht werden
• Serum-Glutamat-Oxalessigsäure-Transaminase (SGOT), Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) < 2-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Bilirubin < 2-fache ULN
• Kreatinin < 1,5 mg/dL
• Der Kalziumspiegel liegt an oder über der unteren Normgrenze
• Phosphorwerte an oder über der unteren Normgrenze
• Cholesterinspiegel =< 350 mg/dl
• Triglyceridspiegel =< 400 mg/dl
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen vor Studienbeginn und für die Dauer der Studienteilnahme einer angemessenen Empfängnisverhütung (Hormon- oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen; Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren
• Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 7 Tagen vor der Behandlung ein negativer Schwangerschaftstest auf beta-humanes Choriongonadotropin (B-HCG) dokumentiert sein
• Frauen müssen zustimmen, nicht zu stillen
• Patienten müssen in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen, und sie müssen dazu bereit sein

• Für die Eignung ist bei Patienten, die sich kürzlich einer Resektion unterzogen haben, keine messbare Erkrankung erforderlich, sofern eine fortschreitende Erkrankung zu der Operation führte und die Histologie der letzten Operation ein rezidivierendes/progressives/persistierendes malignes Gliom dokumentierte

  • Wenn zum Zeitpunkt der Einschreibung eine zytoreduktive Operation wegen eines erneuten Auftretens des Tumors geplant ist, können diese Patienten für die chirurgische Teilstudie (nur Phase II) in Frage kommen, indem sie präoperativ Temsirolimus + Perifosin einnehmen und diese Therapie dann wieder aufnehmen, nachdem sie sich von den Auswirkungen der Operation erholt haben

• PHASE I: Patienten müssen ein ENTWEDER haben

  • Histologisch bestätigtes intrakranielles malignes Gliom der folgenden Typen: Glioblastom, anaplastisches Astrozytom (AA), anaplastisches Oligodendrogliom (AO), anaplastisches Oligoastrozytom (AOA), auch anaplastische gemischte Gliome genannt, malignes Gliom NOS (nicht anders angegeben); Patienten kommen in Frage, wenn die ursprüngliche Histologie ein niedriggradiges Gliom war und anschließend eine histologische Diagnose eines hochgradigen (malignen) Glioms gestellt wird; ODER
  • Histologisch bestätigte niedriggradige (Weltgesundheitsorganisation [WHO] Grad II) Gliome (z. B. niedriggradiges Astrozytom, niedriggradiges Oligodendrogliom, niedriggradiges Oligo-Astrozytom (gemischte Gliome) oder niedriggradiges Gliom NOS), WENN radiologische Beweise durch MRT vorliegen oder Eine CT der malignen Transformation, aber die histologische Bestätigung einer hochgradigen (malignen) Transformation würde ansonsten im Rahmen der klinischen Routineversorgung nicht durchgeführt werden; Die Einbeziehung von Patienten in diese Gruppe wird eine schnellere Rekrutierung ermöglichen, indem Patienten aufgenommen werden, die ansonsten für fast alle Studien zu malignen Gliomen nicht in Frage kommen, aber vermutlich wegen eines malignen Glioms behandelt werden
• PHASE II: Patienten müssen ein histologisch bestätigtes intrakranielles malignes Gliom der folgenden Typen haben: Glioblastom, anaplastisches Astrozytom (AA), anaplastisches Oligodendrogliom (AO), anaplastisches Oligoastrozytom (AOA), auch anaplastische gemischte Gliome genannt, malignes Gliom NOS (nicht anders). angegeben); Patienten kommen in Frage, wenn die ursprüngliche Histologie ein niedriggradiges Gliom war und anschließend eine histologische Diagnose eines hochgradigen (malignen) Glioms gestellt wird
• PHASE II (Patienten, die sich für die chirurgische Teilstudie zur Bewertung von Gewebekorrelaten anmelden): Patienten, die für die chirurgische Teilgruppe in Frage kommen, wurden vom behandelnden Arzt und/oder auf der Grundlage einer Diskussion in einem multidisziplinären Tumorforum unter Einbeziehung anderer als Kandidaten für eine zytoreduktive Operation identifiziert Chirurgen sowie die der an der Studie beteiligten Neuroonkologen; Für die Patienten in der präoperativen Phase ist ein Scan erforderlich, der die Progression zeigt, stabile Kortikosteroide sind jedoch nicht erforderlich. Nach der Operation sollte ein Scan weniger als 96 Stunden nach der Operation durchgeführt werden. Wird dies nicht durchgeführt, sollte mindestens 4 Wochen nach der Operation ein neuer Basisscan durchgeführt werden, um eine Fehlinterpretation postoperativer Veränderungen als verstärkende Erkrankung zu vermeiden. Dieser Scan dient als neue Basislinie vor der Wiederaufnahme der postoperativen Behandlung und muss mit einer stabilen oder abnehmenden Kortikosteroiddosis durchgeführt werden. (Wie oben, in Bezug auf den MRT- oder CT-Ausgangsscan vor der Registrierung, sollten Patienten in der Phase-II-Komponente, die NICHT an der präoperativen Komponente der Studie teilnehmen, eine Steroiddosis erhalten, die mindestens 5 Tage zuvor stabil war zum Scan; wenn die Kortikosteroiddosis zwischen dem Datum der Bildgebung und der Registrierung erhöht wird, ist ein neues Basis-MR/CT erforderlich)
• PHASE II (Patienten, die sich für die chirurgische Teilstudie zur Bewertung von Gewebekorrelaten anmelden): Postoperativ muss die Behandlung mit Temsirolimus und Perifosin spätestens am 14. Tag nach der Untersuchung wieder aufgenommen werden; Wenn der 96-Stunden-Scan vor Beginn der Behandlung mehr als 14 Tage zurückliegt, muss der Scan mit einer stabilen oder abnehmenden Steroiddosis wiederholt werden. Die Behandlung muss spätestens 56 Tage nach der Operation beginnen
• PHASE II (Patienten, die zuvor mit Bevacizumab oder anderen direkten Inhibitoren von VEGF/VEGFR behandelt wurden, einschließlich Aflibercept (VEGF-Trap) und Cediranib und XL-184 (BMS 907351): Für Patienten in Phase I gibt es keine Beschränkung für eine solche Therapie II, historische Kontrollen für diese Patientengruppe sind schlecht definiert; daher werden wir bis zu 15 Patienten sammeln, die zuvor eine Behandlung mit direkten VEGF/VEGFR-Inhibitoren erhalten haben, um vorläufige Daten für die Verwendung als Vergleichsgruppe in einer Folgestudie zu gewinnen; Alle anderen Einschluss-/Ausschlusskriterien gelten auch für diese Kohorte

Ausschlusskriterien:

• Patienten erhalten möglicherweise keine anderen Prüfpräparate
• Bei den Patienten dürfen in der Vergangenheit keine allergischen Reaktionen aufgetreten sein, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Temsirolimus oder Perifosin zurückzuführen sind
• Patienten dürfen kein EIAED einnehmen; Wenn der Patient zuvor eine EIAED erhalten hat, muss er diese mindestens zwei Wochen vor der Behandlung im Rahmen der Studie absetzen
• Die Patienten dürfen keine unkontrollierte interkurrente Erkrankung haben, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen; Das Stillen sollte unterbrochen werden, wenn die Mutter mit Temsirolimus und Perifosin behandelt wird
• Patienten, die positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) sind und eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, sind nicht teilnahmeberechtigt
• PHASE II: Patienten haben möglicherweise zuvor keine Behandlung mit mTOR-Inhibitoren wie Temsirolimus, Rapamycin (Sirolimus) oder RAD001 (Everolimus) erhalten; Alle Fragen zur Definition einer mTOR-hemmenden Therapie müssen mit dem PI besprochen werden. Eine solche vorherige Therapie ist für die Phase-I-Komponente zulässig
• PHASE II: Patienten haben möglicherweise zuvor kein Perifosin oder andere AKT-Targeting-Wirkstoffe erhalten; Alle Fragen zur Definition der AKT-Targeting-Therapie müssen mit dem PI besprochen werden. Eine solche vorherige Therapie ist für die Phase-I-Komponente zulässig
• PHASE II: Die Patienten dürfen zuvor keine Behandlung mit konvektionsverstärkter Verabreichung, einer anderen katheterbasierten intratumoralen Behandlung oder Carmustin (BCNU)/Gliadel-Wafern erhalten haben. Eine solche vorherige Therapie ist für die Phase-I-Komponente zulässig
• PHASE II: Patienten mit vorheriger Therapie, die stereotaktische Radiochirurgie (einschließlich Gammaknife oder Cyberknife) während der Therapie einer neu diagnostizierten oder wiederkehrenden Erkrankung oder einer erneuten Bestrahlung jeglicher Art umfasste, müssen eine Bestätigung einer tatsächlichen fortschreitenden Erkrankung und nicht einer Strahlennekrose auf Basis einer Strahlennekrose erhalten bei chirurgischer Dokumentation einer wiederkehrenden/fortschreitenden Erkrankung; Bildgebung mit Magnetresonanzspektroskopie (MR), PET oder anderen Techniken reicht für den Ausschluss einer Strahlennekrose für diese Studie nicht aus; Eine solche vorherige Therapie ist für die Phase-I-Komponente zulässig und erfordert keine chirurgische Dokumentation der Erkrankung
• PHASE II: Patienten mit einer anderen Krebserkrankung in der Vorgeschichte (mit Ausnahme von Nicht-Melanom-Hautkrebs oder Karzinom in situ des Gebärmutterhalses), es sei denn, sie befinden sich in vollständiger Remission und haben seit mindestens 3 Jahren keine Therapie mehr für diese Krankheit erhalten, sind von der Teilnahme ausgeschlossen Phase-II-Studie, sind aber für die Phase-I-Komponente berechtigt