Temsirolimus a perifosin v léčbě pacientů s recidivujícím nebo progresivním maligním gliomem

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít k dispozici nebarvená sklíčka nebo tkáňové bloky alespoň z jedné předchozí operace; je také požadována zmrazená tkáň, pokud je k dispozici
• Pacienti musí mít předchozí radioterapii a temozolomid; jinak není omezen počet předchozích recidiv/terapií
• Od dokončení radiační terapie do zahájení studijní léčby musí uplynout alespoň 6 týdnů (42 dní)
• Od posledního temozolomidu a zahájení studijní léčby musí uplynout alespoň 4 týdny (28 dní)
• Pacienti se musí zotavit z toxických účinků jiných předchozích přímých inhibitorů vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF)/receptoru VEGF (VEGFR): 4 týdny po předchozí léčbě látkami, jako je bevacizumab (Avastin), aflibercept (VEGF-Trap), cediranib (AZD2171), nebo XL-184 (BMS 907351); jakékoli dotazy týkající se definice přímé anti-VEGF/VEGFR terapie musí být prodiskutovány s hlavním zkoušejícím (PI) nebo co-PI; pacienti se museli zotavit z toxických účinků jiné předchozí léčby, včetně: 4 týdnů (28 dnů) od jakékoli zkoumané látky, 2 týdnů (14 dnů) od vinkristinu, 6 týdnů (42 dnů) od nitrosomočovin, 3 týdnů (21 dnů) od podávání prokarbazinu a 1 týden (7 dní) pro necytotoxické látky, např. interferon, tamoxifen, thalidomid, kyselina cis-retinová atd. (radiosenzibilizátor se nepočítá) a 4 týdny (28 dní) od jakékoli jiné předchozí cytotoxické látky terapie; jakékoli otázky týkající se definice necytotoxických látek by měly být směrovány na co-PI
• Pacienti musí prokázat jednoznačný důkaz progrese nádoru zobrazením magnetickou rezonancí (MRI)/počítačovou tomografií (CT) na základní linii MRI/CT ve srovnání s předchozím vyšetřením NEBO nedávno podstoupili resekci pro recidivující/progresivní onemocnění; výchozí MRI/CT mozku musí být provedeno 14 dní nebo méně před léčbou; stejný typ skenování, tj. MRI (nebo CT u pacientů, kteří nemohou podstoupit MRI) musí být používán po celou dobu protokolární léčby pro měření nádoru; kritéria pro progresi v této studii nejsou povinná, pokud je podle názoru zkoušejícího zřejmá progrese onemocnění; případné dotazy směřujte na PI
• Pacienti musí být na stabilní nebo snižující se dávce kortikosteroidů po dobu minimálně 5 dnů před základním vyšetřením MRI/CT (a pozitronovou emisní tomografií [PET] u pacientů ve studii fáze II), s výjimkou pacientů podstupujících chirurgický zákrok v chirurgické podstudii fáze II; pokud se mezi datem zobrazení a registrací zvýší dávka kortikosteroidů, je vyžadována nová výchozí MR/CT
• Stav výkonu Karnofsky >= 60 %
• Očekávaná délka života delší než 8 týdnů
• Bílé krvinky (WBC) >= 2 000/ul
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1500/mm^3

• Počet krevních destiček >= 100 000/mm^3

  • Počet krevních destiček alespoň 100 000/mm^3 při alespoň 2 po sobě jdoucích odběrech krve, s odstupem alespoň 1 týdne, se stabilními výsledky/s rostoucím trendem; jakákoliv otázka týkající se definice stabilního / rostoucího trendu musí být projednána s PI
• Hemoglobin >= 10 g/dl; úrovně způsobilosti pro hemoglobin lze dosáhnout transfuzí
• Sérová glutamát oxalooctová transamináza (SGOT), sérová glutamát pyruvát transamináza (SGPT) < 2násobek horní hranice normy (ULN)
• Bilirubin < 2krát ULN
• Kreatinin < 1,5 mg/dl
• Hladiny vápníku na nebo nad spodní hranicí normálu
• Hladiny fosforu na nebo nad spodní hranicí normálu
• Hladina cholesterolu =< 350 mg/dl
• Hladina triglyceridů =< 400 mg/dl
• Ženy ve fertilním věku a muži musí před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence); pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test na beta-lidský choriový gonadotropin (B-HCG) doložený 7 dní před léčbou
• Ženy musí souhlasit s tím, že nebudou kojit
• Pacienti musí mít schopnost porozumět písemnému informovanému souhlasu a být ochoten jej podepsat

• U pacientů, kteří nedávno podstoupili resekci, není vyžadováno měřitelné onemocnění, pokud k operaci vedlo progresivní onemocnění a histologie poslední operace dokumentovala recidivující/progresivní/perzistentní maligní gliom

  • Pokud je v době zařazení plánována cytoredukční operace pro recidivu nádoru, mohou být tito pacienti způsobilí pro chirurgickou podstudii (pouze fáze II), přičemž předoperačně užívají temsirolimus + perifosin a poté znovu zahájí takovou léčbu po zotavení z účinků operace

• FÁZE I: Pacienti musí mít BUĎ

  • Histologicky potvrzený intrakraniální maligní gliom následujících typů: glioblastom, anaplastický astrocytom (AA), anaplastický oligodendrogliom (AO), anaplastický oligo-astrocytom (AOA) také nazývaný anaplastické smíšené gliomy, maligní gliom NOS (jinak nespecifikováno); pacienti budou vhodní, pokud původní histologie byl gliom nízkého stupně a následná histologická diagnóza (maligního) gliomu vysokého stupně; NEBO
  • Histologicky potvrzené gliomy nízkého stupně (Světová zdravotnická organizace [WHO] stupeň II) (jako je astrocytom nízkého stupně, oligodendrogliom nízkého stupně, oligoastrocytom nízkého stupně (smíšené gliomy) nebo gliom nízkého stupně NOS), POKUD existuje radiografický důkaz MRI nebo CT maligní transformace, ale histologické potvrzení high grade (maligní) transformace by se jinak pro rutinní klinickou péči neprovádělo; zahrnutí pacientů do této skupiny umožní zvýšení akruální rychlosti zařazením pacientů, kteří jinak nejsou způsobilí pro téměř všechny studie s maligním gliomem, ale kteří jsou pravděpodobně léčeni pro maligní gliom
• FÁZE II: Pacienti musí mít histologicky potvrzený intrakraniální maligní gliom následujících typů: glioblastom, anaplastický astrocytom (AA), anaplastický oligodendrogliom (AO), anaplastický oligo-astrocytom (AOA) nazývaný také anaplastické smíšené gliomy, jinak maligní gliom NOS (notom). specifikováno); pacienti budou způsobilí, pokud původní histologie byl gliom nízkého stupně a následná histologická diagnóza (maligního) gliomu vysokého stupně
• FÁZE II (pacienti zapsaní do chirurgické podstudie za účelem vyhodnocení tkáňových korelátů): Pacienti způsobilí pro chirurgickou podskupinu byli identifikováni jako kandidáti na cytoredukční operaci ošetřujícím lékařem a/nebo na základě diskuse v multidisciplinárním výboru pro nádory, se vstupem dalších chirurgů i neuroonkologů zapojených do studie; u pacientů v předoperační komponentě je vyžadován snímek ukazující progresi, ale nejsou vyžadovány stabilní kortikosteroidy; po operaci by mělo být skenování provedeno méně než 96 hodin po operaci; pokud se to neprovede, pak by měl být proveden nový základní sken alespoň 4 týdny po operaci, aby se předešlo nesprávné interpretaci pooperačních změn jako prohlubující se nemoci; toto skenování bude sloužit jako nová výchozí hodnota před opětovným zahájením pooperační léčby a musí být provedeno se stabilní nebo klesající dávkou kortikosteroidů; (jak je uvedeno výše, pokud jde o základní vyšetření magnetickou rezonancí nebo CT před registrací, pacienti ve fázi II, kteří se NEúčastní předoperační složky studie, by měli dostávat dávku steroidů, která byla stabilní po dobu nejméně 5 dnů před ke skenování; pokud se dávka kortikosteroidů mezi datem zobrazení a registrací zvýší, je vyžadována nová základní MR/CT)
• FÁZE II (pacienti zařazeni do chirurgické podstudie za účelem vyhodnocení tkáňových korelátů): Pooperačně musí být léčba temsirolimem a perifosinem znovu zahájena nejpozději 14. den po skenování; pokud je 96hodinový sken starší než 14 dní před zahájením léčby, je třeba sken opakovat se stabilní nebo klesající dávkou steroidů; léčba musí začít nejpozději 56 dní po operaci
• FÁZE II (pacienti dříve léčení bevacizumabem nebo jinými přímými inhibitory VEGF/VEGFR včetně Afliberceptu (VEGF-Trap) a cediranibu a XL-184 (BMS 907351): Neexistuje žádný limit pro takovou léčbu pro pacienty přecházející do fáze I; pro fázi II, historické kontroly pro tuto skupinu pacientů jsou špatně definovány, proto shromáždíme až 15 pacientů, kteří byli předtím léčeni přímými inhibitory VEGF/VEGFR, abychom získali předběžná data pro použití jako srovnávací skupina v následné studii; všechna ostatní kritéria pro zařazení/vyloučení platí také pro tuto kohortu

Kritéria vyloučení:

• Pacienti nemusí dostávat žádné další zkoumané látky
• Pacienti nesmí mít v anamnéze alergické reakce přisuzované sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako temsirolimus nebo perifosin
• Pacienti nesmí užívat EIAED; pokud byl pacient dříve na EIAED, musí být mimo něj alespoň dva týdny před léčbou ve studii
• Pacienti nesmějí trpět nekontrolovaným interkurentním onemocněním, včetně mimo jiné probíhající nebo aktivní infekce, symptomatického městnavého srdečního selhání, nestabilní anginy pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrických onemocnění/sociálních situací, které by omezovaly dodržování požadavků studie.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny; kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena temsirolimem a perifosinem
• Pacienti pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) na kombinační antiretrovirové léčbě nejsou způsobilí
• FÁZE II: Pacienti nemuseli být dříve léčeni inhibitory mTOR, jako je temsirolimus, rapamycin (sirolimus) nebo RAD001 (everolimus); jakákoliv otázka týkající se definice terapie inhibující mTOR musí být prodiskutována s PI; taková předchozí terapie je povolena pro složku fáze I
• FÁZE II: Pacienti nemuseli dříve dostávat perifosin nebo jiná AKT cílená činidla; jakákoliv otázka týkající se definice AKT cílené terapie musí být prodiskutována s PI; taková předchozí terapie je povolena pro složku fáze I
• FÁZE II: Pacienti nesmějí být předtím léčeni podáváním se zvýšenou konvekcí, jinou intratumorální léčbou založenou na katétrech nebo karmustinovými (BCNU)/Gliadelovými destičkami; taková předchozí terapie je povolena pro složku fáze I
• FÁZE II: U pacientů s předchozí terapií, která zahrnovala stereotaktickou radiochirurgii (včetně gama-nože nebo kybernetického nože) během terapie nově diagnostikovaného nebo recidivujícího onemocnění, nebo opětovného ozáření jakéhokoli typu, musí být potvrzeno skutečné progresivní onemocnění spíše než radiační nekróza. při chirurgické dokumentaci recidivujícího/progredujícího onemocnění; zobrazování pomocí spektroskopie magnetické rezonance (MR), PET nebo jiných technik není pro tuto studii dostatečné k vyloučení radiační nekrózy; taková předchozí terapie je povolena pro složku fáze I a nevyžaduje chirurgickou dokumentaci onemocnění
• FÁZE II: Pacienti s anamnézou jakéhokoli jiného karcinomu (kromě nemelanomového karcinomu kůže nebo karcinomu in-situ děložního čípku), pokud nejsou v úplné remisi a bez jakékoli léčby tohoto onemocnění po dobu minimálně 3 let, nejsou způsobilí pro léčbu. studie fáze II, ale jsou způsobilé pro složku fáze I