Temsirolimus og Perifosine ved behandling av pasienter med tilbakevendende eller progressivt malignt gliom

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha ufargede objektglass eller vevsblokker tilgjengelig fra minst én tidligere operasjon; frossen vev er også forespurt hvis tilgjengelig
• Pasienter må tidligere ha fått strålebehandling og temozolomid; det er ellers ingen begrensning på antall tidligere residiv/terapier
• Minst 6 uker (42 dager) må ha gått siden avsluttet strålebehandling til oppstart av studiebehandling
• Minst 4 uker (28 dager) må ha gått siden siste temozolomid og oppstart av studiebehandling
• Pasienter må ha kommet seg etter de toksiske effektene av andre tidligere direkte hemmere av vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF)/VEGF-reseptor (VEGFR): 4 uker etter tidligere behandling med midler som bevacizumab (Avastin), aflibercept (VEGF-Trap), cediranib (AZD2171), eller XL-184 (BMS 907351); eventuelle spørsmål angående definisjonen av en direkte anti-VEGF/VEGFR-terapi må diskuteres med hovedforskeren (PI) eller co-PI; Pasienter må ha kommet seg etter de toksiske effektene av annen tidligere behandling inkludert: 4 uker (28 dager) fra ethvert forsøksmiddel, to uker (14 dager) fra vinkristin, 6 uker (42 dager) fra nitrosourea, 3 uker (21 dager) fra prokarbazinadministrasjon, og 1 uke (7 dager) for ikke-cytotoksiske midler, f.eks. interferon, tamoxifen, thalidomid, cis-retinsyre, etc. (radiosensibilisator teller ikke), og 4 uker (28 dager) fra andre tidligere cytotoksiske midler terapi; eventuelle spørsmål knyttet til definisjonen av ikke-cytotoksiske midler bør rettes til co-PI
• Pasienter må ha vist utvetydige bevis for tumorprogresjon ved magnetisk resonanstomografi (MRI)/computertomografi (CT) på baseline MR/CT sammenlignet med en tidligere skanning ELLER har nylig gjennomgått reseksjon for tilbakevendende/progressiv sykdom; baseline MR/CT av hjernen må utføres 14 dager eller mindre før behandling; samme type skanning, dvs. MR (eller CT for pasienter som ikke kan gjennomgå MR) må brukes gjennom hele perioden med protokollbehandling for tumormåling; kriterier for progresjon i denne studien er ikke obligatoriske hvis sykdomsprogresjonen er åpenbar etter utforskerens mening; eventuelle spørsmål skal rettes til PI
• Pasienter må ha en stabil eller avtagende dose av kortikosteroider i minimum 5 dager før baseline MR/CT (og positronemisjonstomografi [PET]-skanning for pasienter i fase II-studien) bortsett fra pasienter som gjennomgår kirurgi på den kirurgiske delstudien av fase II; hvis kortikosteroiddosen økes mellom dato for bildediagnostikk og registrering, er en ny baseline MR/CT nødvendig
• Karnofsky ytelsesstatus >= 60 %
• Forventet levealder på over 8 uker
• Hvite blodlegemer (WBC) >= 2000/ul
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1500/mm^3

• Blodplateantall på >= 100 000/mm^3

  • Blodplateantall på minst 100 000/mm^3 ved minst 2 påfølgende blodprøvetakinger, med minst 1 ukes mellomrom, med stabile resultater/trende oppover; ethvert spørsmål angående definisjonen av stabil/trende oppover må diskuteres med PI
• Hemoglobin >= 10 g/dl; kvalifikasjonsnivået for hemoglobin kan nås ved transfusjon
• Serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase (SGOT), serumglutamatpyruvattransaminase (SGPT) < 2 ganger øvre normalgrense (ULN)
• Bilirubin < 2 ganger ULN
• Kreatinin < 1,5 mg/dL
• Kalsiumnivåer ved eller over den nedre normalgrensen
• Fosfornivåer ved eller over den nedre normalgrensen
• Kolesterolnivå =< 350 mg/dl
• Triglyseridnivå =< 400 mg/dl
• Kvinner i fertil alder og menn må godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart og under studiedeltakelsens varighet; dersom en kvinne blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart
• Kvinner i fertil alder må ha en negativ beta-humant koriongonadotropin (B-HCG) graviditetstest dokumentert innen 7 dager før behandling
• Kvinner må godta å ikke amme
• Pasienter må ha evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument

• Målbar sykdom er ikke nødvendig for kvalifisering hos pasienter som nylig har gjennomgått reseksjon så lenge progressiv sykdom førte til operasjonen, og histologien til den siste operasjonen dokumenterte tilbakevendende/progressiv/persisterende malignt gliom

  • Hvis cytoreduktiv kirurgi er planlagt for tumorresidiv på tidspunktet for registrering, kan slike pasienter være kvalifisert for den kirurgiske substudien (kun fase II), ta temsirolimus + perifosin preoperativt og deretter re-initiere slik terapi etter å ha blitt frisk etter effekten av kirurgi.

• FASE I: Pasienter må ha en ENTEN

  • Histologisk bekreftet intrakranielt malignt gliom av følgende typer: glioblastom, anaplastisk astrocytom (AA), anaplastisk oligodendrogliom (AO), anaplastisk oligo-astrocytom (AOA) også kalt anaplastisk blandede gliomer, malignt gliom NOS (ikke annet spesifisert); pasienter vil være kvalifisert hvis den opprinnelige histologien var lavgradig gliom og en påfølgende histologisk diagnose av høygradig (malignt) gliom er stilt; ELLER
  • Histologisk bekreftede lavgradige (World Health Organization [WHO] grad II) gliomer (som lavgradig astrocytom, lavgradig oligodendrogliom, lavgradig oligo-astrocytom (blandede gliomer) eller lavgradig gliom NOS) HVIS det er radiografisk bevis ved MR eller CT av malign transformasjon, men histologisk bekreftelse av høygradig (malign) transformasjon ville ellers ikke blitt utført for rutinemessig klinisk behandling; inkludering av pasienter i denne gruppen vil tillate økt opptjeningshastighet ved å inkludere pasienter som ellers ikke er kvalifisert for nesten alle maligne gliom-studier, men som er presumptivt behandlet for malignt gliom
• FASE II: Pasienter må ha et histologisk bekreftet intrakranielt malignt gliom av følgende typer: glioblastom, anaplastisk astrocytom (AA), anaplastisk oligodendrogliom (AO), anaplastisk oligo-astrocytom (AOA) også kalt anaplastisk blandet gliom, NOS (ellers ikke gliom) spesifisert); pasienter vil være kvalifisert hvis den opprinnelige histologien var lavgradig gliom og en påfølgende histologisk diagnose av høygradig (malignt) gliom er stilt
• FASE II (pasienter som melder seg på den kirurgiske delstudien for å evaluere vevskorrelater): Pasienter som er kvalifisert for den kirurgiske undergruppen har blitt identifisert som kandidater for cytoreduktiv kirurgi av behandlende lege og/eller basert på diskusjon i et multidisiplinært tumorpanel, med innspill fra andre kirurger så vel som nevro-onkologene som er involvert i forsøket; for pasientene i den preoperative komponenten er en skanning som viser progresjon nødvendig, men stabile kortikosteroider er ikke nødvendig; etter operasjonen bør en skanning gjøres mindre enn 96 timer etter operasjonen; hvis dette ikke utføres, bør en ny baseline-skanning utføres minst 4 uker etter operasjonen for å unngå feiltolkning av postoperative endringer som forsterkende sykdom; denne skanningen vil fungere som den nye baseline før behandling gjenopptas postoperativt, og den må utføres på en stabil eller avtagende dose kortikosteroider; (som ovenfor, angående baseline MR- eller CT-skanning før registrering, bør pasienter i fase II-komponenten som IKKE deltar i den preoperative komponenten av studien, ha en steroiddose som har vært stabil i minst 5 dager før til skanningen; hvis kortikosteroiddosen økes mellom datoen for bildebehandling og registrering er en ny baseline MR/CT nødvendig)
• FASE II (pasienter som melder seg på den kirurgiske delstudien for å evaluere vevskorrelater): Postoperativt må behandling med temsirolimus og perifosin starte på nytt senest den 14. dagen etter skanningen; hvis 96-timersskanningen er mer enn 14 dager gammel før behandlingen startes, må skanningen gjentas med en stabil eller avtagende steroiddose; behandlingen må starte senest 56 dager etter operasjonen
• FASE II (pasienter som tidligere er behandlet med bevacizumab eller andre direkte hemmere av VEGF/VEGFR inkludert Aflibercept (VEGF-Trap) og cediranib og XL-184 (BMS 907351): Det er ingen grense for slik behandling for pasienter som har nådd fase I; for fase II, historiske kontroller for denne gruppen pasienter er dårlig definert; derfor vil vi samle opp til 15 pasienter som har mottatt tidligere behandling med direkte VEGF/VEGFR-hemmere for å få foreløpige data for bruk som en sammenligningsgruppe i en oppfølgingsstudie; alle andre inkluderings-/eksklusjonskriterier gjelder også for denne kohorten

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter får kanskje ikke andre undersøkelsesmidler
• Pasienter må ikke ha en historie med allergiske reaksjoner knyttet til forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som temsirolimus eller perifosin
• Pasienter må ikke ta EIAED; hvis tidligere på en EIAED, må pasienten være borte fra den i minst to uker før behandling på studiet
• Pasienter må ikke ha ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien; amming bør avbrytes hvis mor behandles med temsirolimus og perifosin
• Humant immunsviktvirus (HIV)-positive pasienter på antiretroviral kombinasjonsbehandling er ikke kvalifisert
• FASE II: Pasienter kan ikke ha mottatt tidligere behandling med mTOR-hemmere som temsirolimus, rapamycin (sirolimus) eller RAD001 (everolimus); ethvert spørsmål angående definisjonen av mTOR-hemmende terapi må diskuteres med PI; slik tidligere terapi er tillatt for fase I-komponenten
• FASE II: Pasienter har kanskje ikke tidligere mottatt perifosin eller andre AKT-målrettingsmidler; ethvert spørsmål angående definisjonen av AKT-målrettingsterapi må diskuteres med PI; slik tidligere terapi er tillatt for fase I-komponenten
• FASE II: Pasienter må ikke ha mottatt tidligere behandling med konveksjonsforbedret levering, annen kateterbasert intratumoral behandling eller karmustin (BCNU)/Gliadel-wafere; slik tidligere terapi er tillatt for fase I-komponenten
• FASE II: Pasienter med tidligere terapi som inkluderte stereotaktisk strålekirurgi (inkludert gammakniv eller cyberkniv) under terapi for nylig diagnostisert eller tilbakevendende sykdom, eller gjenbestråling av enhver type, må ha bekreftelse på sann progressiv sykdom i stedet for strålingsnekrosebasert ved kirurgisk dokumentasjon av tilbakevendende/progressiv sykdom; avbildning med magnetisk resonans (MR) spektroskopi, PET eller andre teknikker er ikke tilstrekkelig for å utelukke strålingsnekrose for denne studien; slik tidligere behandling er tillatt for fase I-komponenten og krever ikke kirurgisk dokumentasjon av sykdom
• FASE II: Pasienter med annen kreft i anamnesen (unntatt ikke-melanom hudkreft eller karsinom in situ i livmorhalsen), med mindre de er i fullstendig remisjon og uten all behandling for den sykdommen i minst 3 år, er ikke kvalifisert for fase II-studie, men er kvalifisert for fase I-komponenten