Temsyrolimus i peryfozyna w leczeniu pacjentów z nawracającym lub postępującym glejakiem złośliwym

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć dostępne niebarwione szkiełka lub bloczki tkankowe z co najmniej jednej wcześniejszej operacji; zamrożona tkanka jest również wymagana, jeśli jest dostępna
• Pacjenci musieli wcześniej otrzymać radioterapię i temozolomid; poza tym nie ma ograniczeń co do liczby wcześniejszych nawrotów/terapii
• Od zakończenia radioterapii do rozpoczęcia leczenia w ramach badania musi upłynąć co najmniej 6 tygodni (42 dni).
• Musiały upłynąć co najmniej 4 tygodnie (28 dni) od ostatniego podania temozolomidu i rozpoczęcia leczenia w ramach badania
• Pacjenci musieli ustąpić po toksycznym działaniu innych wcześniejszych bezpośrednich inhibitorów czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF)/receptora VEGF (VEGFR): 4 tygodnie od wcześniejszego leczenia środkami takimi jak bewacyzumab (Avastin), aflibercept (VEGF-Trap), cediranib (AZD2171) lub XL-184 (BMS 907351); wszelkie pytania dotyczące definicji bezpośredniej terapii anty-VEGF/VEGFR należy omówić z głównym badaczem (PI) lub współ-PI; pacjenci musieli ustąpić po toksycznych skutkach innej wcześniejszej terapii, w tym: 4 tygodnie (28 dni) od jakiegokolwiek leku badanego, dwa tygodnie (14 dni) od winkrystyny, 6 tygodni (42 dni) od nitrozomocznika, 3 tygodnie (21 dni) od prokarbazyny i 1 tydzień (7 dni) dla środków niecytotoksycznych, np. interferonu, tamoksyfenu, talidomidu, kwasu cis-retinowego itp. (nie liczy się radiouczulacza) i 4 tygodnie (28 dni) od innych wcześniejszych leków cytotoksycznych terapia; wszelkie pytania związane z definicją czynników niecytotoksycznych należy kierować do co-PI
• Pacjenci muszą wykazywać jednoznaczne dowody progresji nowotworu za pomocą obrazowania metodą rezonansu magnetycznego (MRI)/tomografii komputerowej (CT) w wyjściowym badaniu MRI/CT w porównaniu z wcześniejszym skanem LUB niedawno przeszli resekcję z powodu nawrotu/postępującej choroby; podstawowe badanie MRI/CT mózgu należy wykonać 14 dni lub wcześniej przed rozpoczęciem leczenia; ten sam rodzaj badania, tj. MRI (lub CT dla pacjentów, którzy nie mogą być poddani MRI) musi być stosowany przez cały okres leczenia protokołem do pomiaru guza; kryteria progresji w tym badaniu nie są obowiązkowe, jeśli w opinii badacza progresja choroby jest oczywista; wszelkie pytania należy kierować do PI
• Pacjenci muszą otrzymywać stabilną lub zmniejszającą się dawkę kortykosteroidów przez co najmniej 5 dni przed wyjściowym badaniem MRI/CT (oraz badaniem pozytonowej tomografii emisyjnej [PET] w przypadku pacjentów uczestniczących w badaniu fazy II), z wyjątkiem pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym w ramach częściowego badania chirurgicznego fazy II; jeśli dawka kortykosteroidu zostanie zwiększona między datą obrazowania a rejestracją, wymagane jest nowe wyjściowe badanie MR/CT
• Status wydajności Karnofsky'ego >= 60%
• Oczekiwana długość życia powyżej 8 tygodni
• Krwinki białe (WBC) >= 2000/ul
• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) >= 1500/mm^3

• Liczba płytek >= 100 000/mm^3

  • Liczba płytek krwi co najmniej 100 000/mm^3 w co najmniej 2 kolejnych pobraniach krwi, w odstępie co najmniej 1 tygodnia, z wynikami stabilnymi/z tendencją wzrostową; wszelkie pytania dotyczące definicji stabilnych/trendów wzrostowych muszą być omówione z PI
• Hemoglobina >= 10 g/dl; poziom kwalifikowalności dla hemoglobiny można osiągnąć przez transfuzję
• Transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa (SGOT), transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa (SGPT) w surowicy < 2 razy górna granica normy (GGN)
• Bilirubina < 2 razy GGN
• Kreatynina < 1,5 mg/dl
• Poziom wapnia na poziomie lub powyżej dolnej granicy normy
• Poziomy fosforu na lub powyżej dolnej granicy normy
• Poziom cholesterolu =< 350 mg/dl
• Poziom trójglicerydów =< 400 mg/dl
• Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub mechanicznej metody antykoncepcji; abstynencja) przed przystąpieniem do badania i przez cały czas trwania badania; jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć udokumentowany ujemny wynik testu ciążowego beta-ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (B-HCG) w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia
• Kobiety muszą wyrazić zgodę na niekarmienie piersią
• Pacjenci muszą być w stanie zrozumieć i być gotowi do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody

• Mierzalna choroba nie jest wymagana do zakwalifikowania pacjentów, którzy niedawno przeszli resekcję, o ile postępująca choroba doprowadziła do operacji, a histologia ostatniej operacji udokumentowała nawracający/postępujący/trwały glejak złośliwy

  • Jeśli w momencie włączenia do badania planowana jest operacja cytoredukcyjna z powodu nawrotu guza, tacy pacjenci mogą kwalifikować się do częściowego badania chirurgicznego (tylko faza II), przyjmującego temsyrolimus + peryfozynę przed operacją, a następnie ponownie rozpoczynając taką terapię po wyzdrowieniu ze skutków operacji

• FAZA I: Pacjenci muszą mieć JEDNOCZEŚĆ

  • Potwierdzony histologicznie glejak złośliwy wewnątrzczaszkowy następujących typów: glejak wielopostaciowy, gwiaździak anaplastyczny (AA), skąpodrzewiak anaplastyczny (AO), skąpodrzewiakogwiaździak anaplastyczny (AOA) zwany także mieszanymi glejakami anaplastycznymi, glejak złośliwy BNO (inne niewymienione); pacjenci będą kwalifikować się, jeśli pierwotnym histologicznie był glejak o niskim stopniu złośliwości, a później zostanie postawiona histologiczna diagnoza glejaka wysokiego stopnia (złośliwego); LUB
  • Potwierdzone histologicznie glejaki o niskim stopniu złośliwości (II stopnia według Światowej Organizacji Zdrowia [WHO]) (takie jak gwiaździak o niskim stopniu złośliwości, skąpodrzewiak o niskim stopniu złośliwości, skąpodrzewiak o niskim stopniu złośliwości (glejaki mieszane) lub glejak o niskim stopniu złośliwości BNO) JEŚLI istnieją dowody radiologiczne w badaniu MRI lub CT transformacji złośliwej, ale histologiczne potwierdzenie transformacji wysokiego stopnia (złośliwej) nie byłoby w innym przypadku wykonywane w rutynowej opiece klinicznej; włączenie pacjentów do tej grupy pozwoli na szybsze gromadzenie danych poprzez włączenie pacjentów, którzy z innego powodu nie kwalifikują się do prawie wszystkich badań dotyczących glejaka złośliwego, ale którzy są leczeni przypuszczalnie z powodu glejaka złośliwego
• FAZA II: Pacjenci muszą mieć potwierdzonego histologicznie złośliwego glejaka wewnątrzczaszkowego następujących typów: glejak wielopostaciowy, gwiaździak anaplastyczny (AA), skąpodrzewiak anaplastyczny (AO), skąpodrzewiakogwiaździak anaplastyczny (AOA) zwany także mieszanymi glejakami anaplastycznymi, glejak złośliwy BNO (nie określony); pacjenci będą kwalifikować się, jeśli pierwotnym histologicznie był glejak o niskim stopniu złośliwości, a później zostanie postawiona histologiczna diagnoza glejaka o wysokim stopniu złośliwości (złośliwego)
• FAZA II (pacjenci włączani do podgrupy chirurgicznej w celu oceny korelatów tkankowych): Pacjenci kwalifikujący się do podgrupy chirurgicznej zostali zidentyfikowani jako kandydaci do operacji cytoredukcyjnej przez lekarza prowadzącego i/lub na podstawie dyskusji na forum multidyscyplinarnej rady ds. guzów, przy udziale innych chirurgów, jak również neuro-onkologów biorących udział w badaniu; w przypadku pacjentów w komponencie przedoperacyjnym wymagany jest skan wykazujący progresję, ale nie są wymagane stabilne kortykosteroidy; po zabiegu scyntygrafię należy wykonać mniej niż 96 godzin po operacji; jeśli nie zostanie to wykonane, należy wykonać nowy skan linii podstawowej co najmniej 4 tygodnie po operacji, aby uniknąć błędnej interpretacji zmian pooperacyjnych jako nasilenia choroby; ten skan będzie służył jako nowa linia podstawowa przed wznowieniem leczenia pooperacyjnego i musi być wykonany na stałej lub malejącej dawce kortykosteroidów; (jak powyżej, w odniesieniu do wyjściowego badania MRI lub tomografii komputerowej przed rejestracją, pacjenci w komponencie fazy II, którzy NIE biorą udziału w przedoperacyjnym komponencie badania, powinni przyjmować steryd w dawce stabilnej przez co najmniej 5 dni przed do badania; jeśli dawka kortykosteroidu zostanie zwiększona między datą obrazowania a rejestracją, konieczne jest wykonanie nowego wyjściowego MR/CT)
• FAZA II (pacjenci włączani do częściowego badania chirurgicznego w celu oceny korelacji tkankowych): Po operacji leczenie temsyrolimusem i peryfozyną należy wznowić nie później niż 14 dnia po badaniu; jeśli 96-godzinny skan ma więcej niż 14 dni przed rozpoczęciem leczenia, należy powtórzyć skan na stabilnej lub zmniejszającej się dawce steroidu; leczenie należy rozpocząć nie później niż 56 dni po operacji
• FAZA II (pacjenci wcześniej leczeni bewacyzumabem lub innymi bezpośrednimi inhibitorami VEGF/VEGFR, w tym Afliberceptem (VEGF-Trap) i cediranibem oraz XL-184 (BMS 907351): Nie ma ograniczeń co do takiej terapii dla pacjentów zaliczonych do fazy I; dla fazy II, historyczne grupy kontrolne dla tej grupy pacjentów są słabo zdefiniowane, dlatego zgromadzimy do 15 pacjentów, którzy otrzymali wcześniejsze leczenie bezpośrednimi inhibitorami VEGF/VEGFR, aby uzyskać wstępne dane do wykorzystania jako grupa porównawcza w badaniu kontrolnym; wszystkie inne kryteria włączenia/wyłączenia mają również zastosowanie do tej kohorty

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci mogą nie otrzymywać żadnych innych środków badawczych
• Pacjenci nie mogą mieć historii reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do temsyrolimusu lub peryfozyny
• Pacjenci nie mogą przyjmować EIAED; jeśli pacjent był wcześniej na EIAED, musi go odstawić na co najmniej dwa tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Pacjenci nie mogą cierpieć na niekontrolowane współistniejące choroby, w tym między innymi trwającą lub aktywną infekcję, objawową zastoinową niewydolność serca, niestabilną dusznicę bolesną, zaburzenia rytmu serca lub choroby psychiczne/sytuacje społeczne, które ograniczałyby zgodność z wymaganiami badania
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania; należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona temsyrolimusem i peryfozyną
• Pacjenci zarażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) w trakcie skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej nie kwalifikują się
• FAZA II: Pacjenci mogli nie być wcześniej leczeni inhibitorami mTOR, takimi jak temsyrolimus, rapamycyna (syrolimus) lub RAD001 (ewerolimus); wszelkie pytania dotyczące definicji terapii hamującej mTOR należy omówić z lekarzem prowadzącym; taka wstępna terapia jest dozwolona dla składnika fazy I
• FAZA II: Pacjenci mogli nie otrzymywać wcześniej peryfozyny ani innych środków ukierunkowanych na AKT; wszelkie pytania dotyczące definicji terapii celowanej AKT muszą być omówione z PI; taka wstępna terapia jest dozwolona dla składnika fazy I
• FAZA II: Pacjenci nie mogli być wcześniej leczeni podawaniem wzmocnionym konwekcyjnie, innym leczeniem donowotworowym opartym na cewniku ani karmustyną (BCNU)/płytkami Gliadel; taka wstępna terapia jest dozwolona dla składnika fazy I
• FAZA II: Pacjenci po wcześniejszej terapii, która obejmowała radiochirurgię stereotaktyczną (w tym gamma-knife lub cyber-knife) podczas leczenia nowo zdiagnozowanej lub nawrotowej choroby lub ponownej radioterapii dowolnego typu, muszą mieć potwierdzenie rzeczywistej progresji choroby, a nie martwicy popromiennej po chirurgicznym udokumentowaniu nawracającej/postępującej choroby; obrazowanie za pomocą spektroskopii rezonansu magnetycznego (MR), PET lub innych technik nie jest wystarczające do wykluczenia martwicy popromiennej w tym badaniu; taka wstępna terapia jest dozwolona dla składnika I fazy i nie wymaga chirurgicznego udokumentowania choroby
• FAZA II: Pacjenci, u których w przeszłości występował jakikolwiek inny nowotwór (z wyjątkiem nieczerniakowego raka skóry lub raka in situ szyjki macicy), chyba że uzyskali całkowitą remisję i nie brali udziału w leczeniu tej choroby przez co najmniej 3 lata, nie kwalifikują się do badania fazy II, ale kwalifikują się do komponentu fazy I