Réponses immunitaires innées humaines à l'infection mycobactérienne des voies aérodigestives (UBC-INNATE01)

L'approche que nous utiliserons consiste à utiliser des lectures immunitaires et la génomique pour examiner les modèles de réponses lors d'une provocation infectieuse contrôlée de l'intestin humain.

La génomique utilise des matrices de gènes « Affymetrix » et d'autres techniques pour déterminer le profil d'expression des gènes. Lorsqu'un gène est « activé », il produit de l'ARNm que le corps utilise comme matrice pour fabriquer des protéines. Nous allons extraire tout l'ARNm des globules blancs avant, pendant et après une infection. Les puces génétiques ont des centaines ou des milliers de mini-capteurs qui peuvent mesurer la quantité d'ARNm d'un gène particulier présent dans l'échantillon. Ainsi, nous pouvons commencer à voir quels gènes sont activés ou désactivés, ou non affectés, à l'intérieur des globules blancs au cours des étapes d'une réponse immunitaire innée en développement. Cela nous permet de surveiller la réponse de l'organisme à une infection et de voir quelles familles de gènes sont importantes aux différents stades de l'infection intestinale.

Le vaccin BCG est dérivé de Mycobacterium bovis (le nom complet de l'organisme est Mycobacterium bovis Baccille Calmette Guérin). Dans cette étude, nous proposons d'utiliser une préparation orale de BCG, produite comme vaccin oral prophylactique et thérapeutique, comme modèle sûr pour l'infection intestinale naturelle par Mycobacterium bovis pathogène. La paroi cellulaire des mycobactéries telles que le BCG est un puissant adjuvant immunitaire (un adjuvant est une substance qui renforce une réponse immunitaire) car les lipides, les sucres et les protéines de la paroi cellulaire interagissent fortement avec les molécules du système immunitaire inné. Il fournit donc un moyen sûr mais très efficace de stimuler l'immunité innée dans des conditions "naturelles" d'infection intestinale. Ce premier modèle a été sélectionné car il reflète un domaine hautement prioritaire de la prévention des maladies dans le "monde réel", tout en ayant un niveau élevé de sécurité et de reproductibilité dans le modèle de BCG oral.

En livrant soigneusement des provocations orales au BCG à des volontaires sains dans des conditions contrôlées, nous pouvons réduire le bruit et l'activité de fond dans les tests protéomiques et génomiques que nous utiliserons pour profiler la réponse immunitaire innée en développement. Nous pouvons vérifier que le BCG a effectivement colonisé et "infecté" le sujet en mesurant les réponses adaptatives spécifiques des lymphocytes T et des anticorps à l'aide de tests sensibles que nous avons développés dans des études précédentes pour détecter ces réponses immunitaires. Il s'agit d'un aspect essentiel de l'étude : si nous détectons les réponses des lymphocytes T spécifiques au BCG, nous pouvons être assurés que "l'infection" a eu lieu, et nous pouvons ainsi interpréter les profils que nous voyons dans l'immunologie et la génomique.

Si nous voyons une réponse immunitaire, nous pouvons relier toute activation immunitaire innée à la colonisation par le BCG. En revanche, même si nous ne voyons aucune réponse immunitaire, mais que nous pouvons être sûrs que le vaccin a été administré correctement dans une formulation viable (ce que nous ferons en respectant les bonnes pratiques cliniques strictes), nous pouvons alors examiner les caractéristiques des profils génomiques et protéomiques. dans les mesures de base avant l'infection qui peuvent prédire l'échec des organismes à infecter.

En collectant des données sur d'autres événements tels que des maladies intercurrentes ou d'autres événements indésirables, nous pouvons également déterminer si les modifications des profils d'expression protéomique ou génique sont effectivement dues à l'infection modèle ou à des événements étrangers. Cette étude préliminaire nous permettra d'affiner des techniques, des protocoles et des tests coûteux pour nous permettre de nous concentrer plus en détail dans des études ultérieures

Cette étude sera menée conformément aux procédures opérationnelles standard (SOP) du St George's Vaccine Institute. Jusqu'à 10 sujets seront inclus dans cette étude. L'étude consistera en une visite de dépistage pré-étude et 23 visites sur une période de 12 mois aux heures indiquées dans le calendrier d'investigation.