Angeborene Immunreaktionen des Menschen auf eine mykobakterielle Infektion des Aerodigestivtrakts (UBC-INNATE01)

Der Ansatz, den wir verwenden werden, besteht darin, mithilfe von Immunanalysen und Genomik Reaktionsmuster während einer kontrollierten infektiösen Belastung des menschlichen Darms zu untersuchen.

Die Genomik verwendet „Affymetrix“-Genarrays und andere Techniken, um das Profil der Genexpression zu bestimmen. Wenn ein Gen „eingeschaltet“ wird, produziert es mRNA, die der Körper als Vorlage für die Herstellung von Proteinen verwendet. Wir extrahieren die gesamte mRNA aus weißen Blutkörperchen vor, während und nach einer Infektion. Die Genchips verfügen über Hunderte oder Tausende von Minisensoren, die messen können, wie viel mRNA von einem bestimmten Gen in der Probe vorhanden ist. So können wir beginnen zu erkennen, welche Gene in den weißen Blutkörperchen während der Entwicklungsstadien einer angeborenen Immunantwort ein- oder ausgeschaltet bzw. unbeeinflusst sind. Dadurch können wir die Reaktion des Körpers auf eine Infektion überwachen und erkennen, welche Genfamilien in den verschiedenen Stadien einer Darminfektion wichtig sind.

Der BCG-Impfstoff wird aus Mycobacterium bovis gewonnen (der vollständige Name des Organismus lautet Mycobacterium bovis Baccille Calmette Guérin). In dieser Studie schlagen wir vor, ein orales BCG-Präparat zu verwenden, das als prophylaktischer und therapeutischer oraler Impfstoff hergestellt wird, als sicheres Modell für eine natürliche Darminfektion mit pathogenem Mycobacterium bovis. Die Zellwand von Mykobakterien wie BCG ist ein starkes Immunadjuvans (ein Adjuvans ist eine Substanz, die eine Immunantwort verstärkt), da die Lipide, Zucker und Proteine ​​in der Zellwand stark mit den Molekülen des angeborenen Immunsystems interagieren. Es stellt daher eine sichere, aber hochwirksame Möglichkeit dar, die angeborene Immunität unter den „natürlichen“ Bedingungen einer Darminfektion zu stimulieren. Dieses erste Modell wurde ausgewählt, da es einen „realen“ Bereich der Krankheitsprävention mit hoher Priorität widerspiegelt und gleichzeitig ein hohes Maß an Sicherheit und Reproduzierbarkeit im oralen BCG-Modell aufweist.

Durch die sorgfältige Verabreichung oraler BCG-Provokationen an gesunde Freiwillige unter kontrollierten Bedingungen können wir den Lärm und die Hintergrundaktivität in den proteomischen und genomischen Tests reduzieren, die wir zur Profilierung der sich entwickelnden angeborenen Immunantwort verwenden werden. Wir können überprüfen, ob das BCG das Subjekt tatsächlich kolonisiert und „infiziert“ hat, indem wir die spezifischen adaptiven T-Zell- und Antikörperreaktionen mithilfe empfindlicher Tests messen, die wir in früheren Studien entwickelt haben, um diese Immunreaktionen zu erkennen. Dies ist ein entscheidender Aspekt der Studie: Wenn wir die BCG-spezifischen T-Zell-Reaktionen erkennen, können wir sicher sein, dass die „Infektion“ stattgefunden hat, und können daher die Profile interpretieren, die wir in der Immunologie und Genomik sehen.

Wenn wir eine Immunantwort sehen, können wir jede angeborene Immunaktivierung mit der Kolonisierung mit BCG in Verbindung bringen. Im Gegensatz dazu können wir, selbst wenn wir keine Immunreaktionen feststellen, aber sicher sein können, dass der Impfstoff ordnungsgemäß in einer brauchbaren Formulierung verabreicht wurde (was wir erreichen werden, indem wir uns strikt an die gute klinische Praxis halten), Merkmale in den genomischen und proteomischen Profilen untersuchen in den Basismessungen vor der Infektion, die das Scheitern der Infektion der Organismen vorhersagen können.

Durch die Erfassung von Daten zu anderen Ereignissen wie z. B. interkurrenten Erkrankungen oder anderen unerwünschten Ereignissen können wir auch feststellen, ob Veränderungen im Proteom- oder Genexpressionsprofil tatsächlich auf die Modellinfektion oder auf externe Ereignisse zurückzuführen sind. Diese vorläufige Studie wird es uns ermöglichen, teure Techniken, Protokolle und Tests zu verfeinern, damit wir uns in nachfolgenden Studien detaillierter darauf konzentrieren können

Diese Studie wird gemäß den Standard Operating Procedures (SOPs) des St. George's Vaccine Institute durchgeführt. Bis zu 10 Probanden werden in diese Studie einbezogen. Die Studie besteht aus einem Screening-Besuch vor der Studie und 23 Besuchen über einen Zeitraum von 12 Monaten zu den im Untersuchungsplan angegebenen Zeiten.