Ihmisen synnynnäiset immuunivasteet mykobakteerien aiheuttamaan ruoansulatuskanavan infektioon (UBC-INNATE01)

Käyttämämme lähestymistapa on käyttää immuuniarvoja ja genomiikkaa tarkastellaksemme vastemalleja ihmisen suoliston hallitun tartuntaaltistuksen aikana.

Genomics käyttää "Affymetrix"-geeniryhmiä ja muita tekniikoita geeniekspression profiilin määrittämiseen. Kun geeni kytketään päälle, se tuottaa mRNA:ta, jota keho käyttää mallina proteiinien valmistamiseen. Otamme kaiken mRNA:n valkosoluista ennen infektiota, sen aikana ja sen jälkeen. Geenisiruissa on satoja tai tuhansia miniantureita, jotka voivat mitata, kuinka paljon mRNA:ta jostakin tietystä geenistä on näytteessä. Näin voimme alkaa nähdä, mitkä geenit kytkeytyvät päälle tai pois päältä tai eivät vaikuta valkosolujen sisällä synnynnäisen immuunivasteen kehittymisen aikana. Näin voimme seurata elimistön vastetta infektioon ja nähdä, mitkä geeniperheet ovat tärkeitä suolistoinfektion eri vaiheissa.

BCG-rokote on peräisin Mycobacterium bovis -bakteerista (organismin koko nimi on Mycobacterium bovis Baccille Calmette Guérin). Tässä tutkimuksessa ehdotamme oraalisen BCG-valmisteen käyttöä, joka on valmistettu ennaltaehkäisevänä ja terapeuttisena oraalisena rokotteena, turvallisena mallina patogeenisen Mycobacterium bovis -bakteerin aiheuttaman luonnollisen suolistoinfektion suhteen. Mykobakteerien, kuten BCG:n, soluseinä on voimakas immuuniadjuvantti (adjuvantti on aine, joka tehostaa immuunivastetta), koska soluseinän lipidit, sokerit ja proteiinit ovat vahvassa vuorovaikutuksessa synnynnäisen immuunijärjestelmän molekyylien kanssa. Siksi se tarjoaa turvallisen mutta erittäin tehokkaan tavan stimuloida synnynnäistä immuniteettia "luonnollisissa" suolistoinfektioissa. Tämä ensimmäinen malli on valittu, koska se kuvastaa "todellisen maailman" ensisijaista sairauksien ehkäisyn aluetta, samalla kun sillä on korkea turvallisuus- ja toistettavuustaso oraalisessa BCG-mallissa.

Antamalla huolellisesti suun kautta annettavia BCG-haasteita terveille vapaaehtoisille kontrolloiduissa olosuhteissa voimme vähentää melua ja taustaaktiivisuutta proteomisissa ja genomissa määrityksissä, joita käytämme kehittyvän synnynnäisen immuunivasteen profilointiin. Voimme tarkistaa, että BCG on todellakin kolonisoinut ja "tartuttanut" kohteen mittaamalla spesifisiä adaptiivisia T-solu- ja vasta-ainevasteita käyttämällä herkkiä määrityksiä, joita olemme kehittäneet aiemmissa tutkimuksissa näiden immuunivasteiden havaitsemiseksi. Tämä on tutkimuksen kriittinen näkökohta: jos havaitsemme BCG-spesifiset T-soluvasteet, voimme olla varmoja, että "infektio" on tapahtunut, ja siten voimme tulkita immunologiassa ja genomiikassa näkemiämme profiileja.

Jos näemme immuunivasteen, voimme yhdistää minkä tahansa synnynnäisen immuuniaktivaation kolonisaatioon BCG:llä. Sitä vastoin vaikka emme näkisikään immuunivasteita, mutta voimme olla varmoja, että rokote toimitettiin oikein käyttökelpoisessa formulaatiossa (mitä teemme noudattamalla tiukkaa hyvää kliinistä käytäntöä), voimme tarkastella genomisen ja proteomisen profiilin piirteitä. lähtötilanteen mittauksissa ennen tartuntaa, jotka voivat ennustaa organismien epäonnistumisen tartuttamisessa.

Keräämällä tietoja muista tapahtumista, kuten välillisistä sairauksista tai muista haittatapahtumista, voimme myös määrittää, johtuvatko muutokset proteomisissa tai geeniekspressioprofiileissa todellakin malliinfektiosta vai ulkoisista tapahtumista. Tämä esitutkimus antaa meille mahdollisuuden jalostaa kalliita tekniikoita, protokollia ja määrityksiä, jotta voimme keskittyä tarkemmin myöhemmissä tutkimuksissa

Tämä tutkimus suoritetaan St George's Vaccine Instituten (SOP) -standardien mukaisesti. Tähän tutkimukseen otetaan mukaan enintään 10 tutkittavaa. Tutkimus koostuu tutkimusta edeltävästä seulontakäynnistä ja 23 käynnistä 12 kuukauden aikana tutkimusaikataulussa ilmoitettuina aikoina.