Människans medfödda immunsvar på mykobakteriell infektion i matsmältningskanalen (UBC-INNATE01)

Tillvägagångssättet vi kommer att använda är att använda immunavläsningar och genomik för att titta på mönster av svar under en kontrollerad smittsam utmaning av den mänskliga tarmen.

Genomics använder "Affymetrix"-genarrayer och andra tekniker för att bestämma genuttryckets profil. När en gen "sätts på" gör den mRNA som kroppen använder som mall för att göra proteiner. Vi kommer att extrahera allt mRNA från vita blodkroppar före, under och efter en infektion. Genchipsen har hundratals eller tusentals minisensorer som kan mäta hur mycket mRNA från en viss gen som finns i provet. Således kan vi börja se vilka gener som slås på eller av, eller opåverkade, inuti vita blodkroppar under stadierna av ett utvecklande medfödd immunsvar. Detta gör att vi kan övervaka kroppens svar på en infektion och att se vilka genfamiljer som är viktiga i de olika stadierna av tarminfektion.

BCG-vaccinet kommer från Mycobacterium bovis (organismens fullständiga namn är Mycobacterium bovis Baccille Calmette Guérin). I denna studie föreslår vi att använda ett oralt BCG-preparat, framställt som ett profylaktiskt och terapeutiskt oralt vaccin, som en säker modell för naturlig tarminfektion med patogen Mycobacterium bovis. Cellväggen hos mykobakterier som BCG är ett kraftfullt immunadjuvans (ett adjuvans är ett ämne som förstärker ett immunsvar) eftersom lipider, sockerarter och proteiner i cellväggen interagerar starkt med molekylerna i det medfödda immunsystemet. Det ger därför ett säkert men mycket effektivt sätt att stimulera medfödd immunitet under "naturliga" tillstånd av tarminfektion. Denna första modell har valts ut eftersom den återspeglar ett högprioriterat område för förebyggande av sjukdomar i "verkliga världen", samtidigt som den har en hög nivå av säkerhet och reproducerbarhet i den orala BCG-modellen.

Genom att noggrant leverera orala BCG-utmaningar till friska frivilliga under kontrollerade förhållanden kan vi minska bruset och bakgrundsaktiviteten i de proteomiska och genomiska analyserna vi kommer att använda för att profilera det utvecklande medfödda immunsvaret. Vi kan kontrollera att BCG verkligen har koloniserat och "infekterat" försökspersonen genom att mäta de specifika adaptiva T-cells- och antikroppssvaren med hjälp av känsliga analyser som vi har utvecklat i tidigare studier för att upptäcka dessa immunsvar. Detta är en kritisk aspekt av studien: om vi upptäcker de BCG-specifika T-cellsvaren kan vi vara säkra på att "infektionen" har ägt rum, och så kan vi tolka profilerna vi ser inom immunologi och genomik.

Om vi ​​ser ett immunsvar kan vi relatera eventuell medfödd immunaktivering till kolonisering med BCG. Däremot, även om vi inte ser några immunsvar, men kan vara säkra på att vaccinet levererades korrekt i en livskraftig formulering (vilket vi kommer att göra genom att följa strikt god klinisk praxis) så kan vi titta på egenskaper i de genomiska och proteomiska profilerna i baslinjemätningarna före infektion som kan förutsäga organismernas misslyckande att infektera.

Genom att samla in data om andra händelser såsom interkurrenta sjukdomar eller andra biverkningar kan vi också avgöra om förändringar i proteomiska eller genuttrycksprofiler verkligen beror på modellinfektionen eller främmande händelser. Denna preliminära studie kommer att göra det möjligt för oss att förfina dyra tekniker, protokoll och analyser för att låta oss fokusera mer i detalj i efterföljande studier

Denna studie kommer att genomföras i enlighet med Standard Operating Procedures (SOPs) från St George's Vaccine Institute. Upp till 10 försökspersoner kommer att inkluderas i denna studie. Studien kommer att bestå av ett screeningbesök före studien och 23 besök under en period av 12 månader vid de tider som anges i schemat för utredning.