Respostas imunes inatas humanas à infecção micobacteriana do trato aerodigestivo (UBC-INNATE01)

A abordagem que usaremos é empregar leituras imunes e genômica para observar os padrões de respostas durante um desafio infeccioso controlado do intestino humano.

A genômica usa matrizes de genes 'Affymetrix' e outras técnicas para determinar o perfil da expressão gênica. Quando um gene é 'ligado', ele produz mRNA que o corpo usa como modelo para produzir proteínas. Vamos extrair todo o mRNA dos glóbulos brancos antes, durante e depois de uma infecção. Os chips de genes têm centenas ou milhares de minissensores que podem medir quanto mRNA de qualquer gene específico está presente na amostra. Assim, podemos começar a ver quais genes são ativados ou desativados, ou não afetados, dentro dos glóbulos brancos durante os estágios de uma resposta imune inata em desenvolvimento. Isso nos permite monitorar a resposta do corpo a uma infecção e ver quais famílias de genes são importantes nos diferentes estágios da infecção intestinal.

A vacina BCG é derivada do Mycobacterium bovis (o nome completo do organismo é Mycobacterium bovis Baccille Calmette Guérin). Neste estudo propomos a utilização de uma preparação oral de BCG, produzida como uma vacina oral profilática e terapêutica, como um modelo seguro para a infecção natural do intestino com o patógeno Mycobacterium bovis. A parede celular de micobactérias, como o BCG, é um poderoso adjuvante imunológico (um adjuvante é uma substância que aumenta uma resposta imune), pois os lipídios, açúcares e proteínas na parede celular interagem fortemente com as moléculas do sistema imunológico inato. Portanto, fornece uma maneira segura, mas altamente eficaz, de estimular a imunidade inata sob condições "naturais" de infecção intestinal. Este primeiro modelo foi selecionado porque reflete uma área de alta prioridade de prevenção de doenças do 'mundo real', ao mesmo tempo em que possui um alto nível de segurança e reprodutibilidade no modelo de BCG oral.

Ao administrar cuidadosamente desafios orais de BCG a voluntários saudáveis ​​sob condições controladas, podemos reduzir o ruído e a atividade de fundo nos ensaios proteômicos e genômicos que usaremos para traçar o perfil da resposta imune inata em desenvolvimento. Podemos verificar se o BCG realmente colonizou e 'infectou' o indivíduo medindo as respostas específicas de células T adaptativas e anticorpos usando ensaios sensíveis que desenvolvemos em estudos anteriores para detectar essas respostas imunes. Este é um aspecto crítico do estudo: se detectarmos as respostas das células T específicas do BCG, podemos ter certeza de que a 'infecção' ocorreu e, portanto, podemos interpretar os perfis que vemos na imunologia e na genômica.

Se observarmos uma resposta imune, podemos relacionar qualquer ativação imune inata à colonização com BCG. Por outro lado, mesmo se não observarmos respostas imunes, mas pudermos ter certeza de que a vacina foi administrada adequadamente em uma formulação viável (o que faremos aderindo às Boas Práticas Clínicas rigorosas), podemos observar as características nos perfis genômicos e proteômicos nas medições de linha de base antes da infecção que podem prever a falha dos organismos em infectar.

Ao coletar dados de outros eventos, como doenças intercorrentes ou outros eventos adversos, também podemos determinar se as alterações nos perfis proteômicos ou de expressão gênica são de fato devidas à infecção do modelo ou a eventos estranhos. Este estudo preliminar nos permitirá refinar técnicas, protocolos e ensaios caros para nos permitir focar com mais detalhes em estudos subsequentes

Este estudo será conduzido de acordo com os Procedimentos Operacionais Padrão (SOPs) do St George's Vaccine Institute. Até 10 indivíduos serão incluídos neste estudo. O estudo consistirá em uma visita de triagem pré-estudo e 23 visitas durante um período de 12 meses nos horários indicados no cronograma de investigação.