Menneskelige medfødte immunreaktioner på mykobakteriel luftvejsinfektion (UBC-INNATE01)

Den tilgang, vi vil bruge, er at anvende immunaflæsninger og genomik til at se på mønstre af responser under en kontrolleret infektiøs udfordring af den menneskelige tarm.

Genomics bruger 'Affymetrix'-genarrays og andre teknikker til at bestemme profilen af ​​genekspression. Når et gen 'tændes', laver det mRNA, som kroppen bruger som skabelon til at lave proteiner. Vi vil udtrække alt mRNA fra hvide blodlegemer før, under og efter en infektion. Genchipsene har hundreder eller tusinder af minisensorer, der kan måle, hvor meget mRNA fra et bestemt gen, der er til stede i prøven. Således kan vi begynde at se, hvilke gener der er tændt eller slukket, eller upåvirket, inde i hvide blodlegemer under stadierne af et udviklende medfødt immunrespons. Dette giver os mulighed for at overvåge kroppens reaktion på en infektion og se, hvilke gener af gener der er vigtige på de forskellige stadier af tarminfektion.

BCG-vaccinen er afledt af Mycobacterium bovis (det fulde navn på organismen er Mycobacterium bovis Baccille Calmette Guérin). I denne undersøgelse foreslår vi at bruge et oralt BCG-præparat, fremstillet som en profylaktisk og terapeutisk oral vaccine, som en sikker model for naturlig tarminfektion med patogen Mycobacterium bovis. Cellevæggen af ​​mykobakterier såsom BCG er en kraftig immunadjuvans (en adjuvans er et stof, der forstærker et immunrespons), da lipiderne, sukkerarterne og proteinerne i cellevæggen interagerer stærkt med molekylerne i det medfødte immunsystem. Det giver derfor en sikker, men yderst effektiv måde at stimulere medfødt immunitet under 'naturlige' forhold med tarminfektion. Denne første model er blevet udvalgt, da den afspejler et højt prioriteret område af 'virkelig verden' inden for sygdomsforebyggelse, samtidig med at den har et højt niveau af sikkerhed og reproducerbarhed i den orale BCG-model.

Ved omhyggeligt at levere orale BCG-udfordringer til raske frivillige under kontrollerede forhold, kan vi reducere støjen og baggrundsaktiviteten i de proteomiske og genomiske assays, vi vil bruge til at profilere det udviklende medfødte immunrespons. Vi kan kontrollere, at BCG'en faktisk har koloniseret og 'inficeret' individet ved at måle de specifikke adaptive T-celle- og antistofresponser ved hjælp af følsomme assays, vi har udviklet i tidligere undersøgelser for at påvise disse immunresponser. Dette er et kritisk aspekt af undersøgelsen: Hvis vi opdager de BCG-specifikke T-celle-responser, kan vi være sikre på, at 'infektionen' har fundet sted, og så kan vi fortolke de profiler, vi ser i immunologien og genomikken.

Hvis vi ser et immunrespons, kan vi relatere enhver medfødt immunaktivering til kolonisering med BCG. I modsætning hertil, selvom vi ikke ser nogen immunreaktioner, men kan være sikre på, at vaccinen blev leveret korrekt i en levedygtig formulering (hvilket vi vil gøre ved at overholde streng god klinisk praksis), så kan vi se på funktioner i de genomiske og proteomiske profiler i baseline-målingerne før infektion, der kan forudsige, at organismerne ikke kan inficere.

Ved at indsamle data om andre hændelser såsom interkurrente sygdomme eller andre uønskede hændelser kan vi også bestemme, om ændringer i proteomiske eller genekspressionsprofiler faktisk skyldes modelinfektionen eller uvedkommende hændelser. Denne foreløbige undersøgelse vil gøre os i stand til at forfine dyre teknikker, protokoller og assays for at lade os fokusere mere detaljeret i efterfølgende undersøgelser

Denne undersøgelse vil blive udført i henhold til Standard Operating Procedures (SOP'er) fra St George's Vaccine Institute. Op til 10 forsøgspersoner vil blive inkluderet i denne undersøgelse. Undersøgelsen vil bestå af et førundersøgelsesscreeningsbesøg og 23 besøg over en periode på 12 måneder på de tidspunkter, der er angivet i tidsplanen for undersøgelsen.