Az emberi veleszületett immunválasz a mikobakteriális légzőszervi fertőzésekre (UBC-INNATE01)

Az általunk alkalmazott megközelítés az, hogy immunrendszer-leolvasásokat és genomikát alkalmazunk, hogy megvizsgáljuk a válaszok mintázatait az emberi bél ellenőrzött fertőző kihívása során.

A Genomics „Affymetrix” géntömböket és más technikákat használ a génexpresszió profiljának meghatározására. Amikor egy gén „be van kapcsolva”, mRNS-t termel, amelyet a szervezet templátként használ fehérjék előállításához. Az összes mRNS-t kivonjuk a fehérvérsejtekből a fertőzés előtt, alatt és után. A génchipeken több száz vagy több ezer mini-szenzor található, amelyek meg tudják mérni, hogy egy adott génből mennyi mRNS van jelen a mintában. Így elkezdhetjük látni, hogy a fehérvérsejtekben mely gének kapcsolódnak be vagy ki, vagy nincsenek hatással a veleszületett immunválasz kialakulásának szakaszában. Ez lehetővé teszi számunkra, hogy figyelemmel kísérjük a szervezet fertőzésekre adott válaszát, és meglássuk, mely géncsaládok fontosak a bélfertőzés különböző szakaszaiban.

A BCG vakcina a Mycobacterium bovisból származik (a szervezet teljes neve Mycobacterium bovis Baccille Calmette Guérin). Ebben a tanulmányban egy orális BCG készítmény alkalmazását javasoljuk, amelyet profilaktikus és terápiás orális vakcinaként állítanak elő, biztonságos modellként a patogén Mycobacterium bovis által okozott természetes bélfertőzés ellen. A mikobaktériumok sejtfala, mint például a BCG, erős immunadjuváns (az adjuváns olyan anyag, amely fokozza az immunválaszt), mivel a sejtfalban lévő lipidek, cukrok és fehérjék erős kölcsönhatásba lépnek a veleszületett immunrendszer molekuláival. Ezért biztonságos, de rendkívül hatékony módszert kínál a veleszületett immunitás stimulálására a bélfertőzés „természetes” körülményei között. Ezt az első modellt azért választották ki, mert a betegségmegelőzés „valódi” kiemelt területét tükrözi, miközben magas szintű biztonsággal és reprodukálhatósággal rendelkezik az orális BCG modellben.

Az egészséges önkéntesek orális BCG-kihívásainak gondos, ellenőrzött körülmények között történő átadásával csökkenthetjük a zajt és a háttéraktivitást azokban a proteomikai és genomiális vizsgálatokban, amelyeket a kialakuló veleszületett immunválasz profilálására használunk. A specifikus adaptív T-sejt- és antitestválaszok mérésével ellenőrizhetjük, hogy a BCG valóban megtelepedett-e és „megfertőzte” az alanyt, olyan érzékeny tesztekkel, amelyeket korábbi tanulmányaink során fejlesztettünk ki ezen immunválaszok kimutatására. Ez a vizsgálat kritikus aspektusa: ha kimutatjuk a BCG-specifikus T-sejt-válaszokat, biztosak lehetünk abban, hogy a „fertőzés” megtörtént, és így értelmezhetjük az immunológiában és genomikában látott profilokat.

Ha immunválaszt látunk, bármilyen veleszületett immunaktivációt kapcsolatba hozhatunk a BCG-vel való kolonizációval. Ezzel szemben, még ha nem is látunk immunválaszt, de biztosak lehetünk abban, hogy a vakcinát megfelelően, életképes készítményben adták be (amit a szigorú helyes klinikai gyakorlat betartásával fogunk megtenni), akkor megvizsgálhatjuk a genomikai és proteomikai profil jellemzőit. a fertőzés előtti kiindulási mérésekben, amelyek előre jelezhetik az élőlények fertőzési kudarcát.

Egyéb események, például interkurrens betegségek vagy egyéb nemkívánatos események adatainak gyűjtésével azt is megállapíthatjuk, hogy a proteomikus vagy génexpressziós profilokban bekövetkezett változások valóban a modellfertőzésnek, vagy külső eseményeknek tulajdoníthatók-e. Ez az előzetes tanulmány lehetővé teszi számunkra, hogy finomítsuk a drága technikákat, protokollokat és vizsgálatokat, hogy a későbbi vizsgálatok során részletesebben összpontosíthassunk.

Ezt a vizsgálatot a St George's Vaccine Institute szabványos működési eljárásai (SOP) szerint végezzük. Legfeljebb 10 alany vesz részt ebben a vizsgálatban. A vizsgálat egy vizsgálat előtti szűrővizsgálatból és 23 látogatásból áll majd 12 hónapon keresztül a vizsgálati ütemtervben megjelölt időpontokban.