Menselijke aangeboren immuunresponsen op mycobacteriële luchtweginfectie (UBC-INNATE01)

De benadering die we zullen gebruiken, is om immuunuitlezingen en genomica te gebruiken om te kijken naar responspatronen tijdens een gecontroleerde infectieuze uitdaging van de menselijke darm.

Genomics gebruikt 'Affymetrix'-genarrays en andere technieken om het profiel van genexpressie te bepalen. Als een gen wordt 'aangezet' maakt het mRNA aan dat het lichaam gebruikt als template om eiwitten te maken. Voor, tijdens en na een infectie halen we al het mRNA uit witte bloedcellen. De genchips hebben honderden of duizenden minisensoren die kunnen meten hoeveel mRNA van een bepaald gen in het monster aanwezig is. Zo kunnen we beginnen te zien welke genen aan of uit staan, of niet worden beïnvloed, in witte bloedcellen tijdens de stadia van een zich ontwikkelende aangeboren immuunrespons. Hierdoor kunnen we de reactie van het lichaam op een infectie volgen en zien welke genenfamilies belangrijk zijn in de verschillende stadia van een darminfectie.

Het BCG-vaccin is afgeleid van Mycobacterium bovis (de volledige naam van het organisme is Mycobacterium bovis Baccille Calmette Guérin). In deze studie stellen we voor om een ​​oraal BCG-preparaat, geproduceerd als een profylactisch en therapeutisch oraal vaccin, te gebruiken als een veilig model voor natuurlijke darminfectie met pathogene Mycobacterium bovis. De celwand van mycobacteriën zoals BCG is een krachtig immuunadjuvans (een adjuvans is een stof die een immuunrespons versterkt) omdat de lipiden, suikers en eiwitten in de celwand een sterke wisselwerking hebben met de moleculen van het aangeboren immuunsysteem. Het biedt daarom een ​​veilige maar zeer effectieve manier om de aangeboren immuniteit te stimuleren onder 'natuurlijke' omstandigheden van darminfectie. Dit eerste model is gekozen omdat het een gebied van ziektepreventie met hoge prioriteit uit de 'echte wereld' weerspiegelt, terwijl het een hoog niveau van veiligheid en reproduceerbaarheid heeft in het orale BCG-model.

Door zorgvuldig orale BCG-uitdagingen af ​​te geven aan gezonde vrijwilligers onder gecontroleerde omstandigheden, kunnen we de ruis en achtergrondactiviteit verminderen in de proteomische en genomische assays die we zullen gebruiken om de zich ontwikkelende aangeboren immuunrespons te profileren. We kunnen controleren of de BCG inderdaad de proefpersoon heeft gekoloniseerd en 'geïnfecteerd' door de specifieke adaptieve T-cel- en antilichaamresponsen te meten met behulp van gevoelige assays die we in eerdere studies hebben ontwikkeld om deze immuunresponsen te detecteren. Dit is een cruciaal aspect van de studie: als we de BCG-specifieke T-celreacties detecteren, kunnen we er zeker van zijn dat de 'infectie' heeft plaatsgevonden, en kunnen we dus de profielen interpreteren die we zien in de immunologie en genomica.

Als we een immuunrespons zien, kunnen we elke aangeboren immuunactivatie in verband brengen met kolonisatie met BCG. Daarentegen, zelfs als we geen immuunresponsen zien, maar er zeker van kunnen zijn dat het vaccin correct werd afgeleverd in een levensvatbare formulering (wat we zullen doen door ons te houden aan strikte Good Clinical Practice), dan kunnen we kijken naar kenmerken in de genomische en proteomische profielen in de basislijnmetingen vóór infectie die het falen van de organismen om te infecteren kunnen voorspellen.

Door gegevens te verzamelen over andere gebeurtenissen, zoals bijkomende ziekten of andere ongewenste gebeurtenissen, kunnen we ook bepalen of veranderingen in de proteomische of genexpressieprofielen inderdaad het gevolg zijn van de modelinfectie of externe gebeurtenissen. Deze voorstudie zal ons in staat stellen dure technieken, protocollen en assays te verfijnen, zodat we ons in volgende studies meer in detail kunnen concentreren

Deze studie zal worden uitgevoerd volgens de Standard Operating Procedures (SOP's) van het St George's Vaccine Institute. Er zullen maximaal 10 proefpersonen in dit onderzoek worden opgenomen. Het onderzoek zal bestaan ​​uit een screeningbezoek voorafgaand aan het onderzoek en 23 bezoeken gedurende een periode van 12 maanden op de tijdstippen aangegeven in het onderzoeksschema.