Menneskelig medfødt immunrespons på mykobakteriell luftveisinfeksjon (UBC-INNATE01)

Tilnærmingen vi vil bruke er å bruke immunavlesninger og genomikk for å se på responsmønstre under en kontrollert smittsom utfordring av menneskets tarm.

Genomics bruker 'Affymetrix'-genarrayer og andre teknikker for å bestemme profilen til genuttrykk. Når et gen er "slått på" lager det mRNA som kroppen bruker som mal for å lage proteiner. Vi vil trekke ut alt mRNA fra hvite blodceller før, under og etter en infeksjon. Genbrikkene har hundrevis eller tusenvis av minisensorer som kan måle hvor mye mRNA fra et bestemt gen som finnes i prøven. Dermed kan vi begynne å se hvilke gener som slås av eller på, eller upåvirket, inne i hvite blodlegemer under stadiene av en utviklende medfødt immunrespons. Dette lar oss overvåke kroppens respons på en infeksjon og se hvilke generfamilier som er viktige i de ulike stadiene av tarminfeksjon.

BCG-vaksinen er avledet fra Mycobacterium bovis (det fulle navnet på organismen er Mycobacterium bovis Baccille Calmette Guérin). I denne studien foreslår vi å bruke et oralt BCG-preparat, produsert som en profylaktisk og terapeutisk oral vaksine, som en sikker modell for naturlig tarminfeksjon med patogen Mycobacterium bovis. Celleveggen til mykobakterier som BCG er en kraftig immunadjuvans (en adjuvans er et stoff som forsterker en immunrespons) ettersom lipidene, sukkerene og proteinene i celleveggen samhandler sterkt med molekylene i det medfødte immunsystemet. Det gir derfor en trygg, men svært effektiv måte å stimulere medfødt immunitet under "naturlige" forhold med tarminfeksjon. Denne første modellen er valgt fordi den reflekterer et høyprioritert område for sykdomsforebygging i "virkelig verden", samtidig som den har et høyt nivå av sikkerhet og reproduserbarhet i den orale BCG-modellen.

Ved nøye å levere orale BCG-utfordringer til friske frivillige under kontrollerte forhold, kan vi redusere støyen og bakgrunnsaktiviteten i de proteomiske og genomiske analysene vi vil bruke for å profilere den utviklende medfødte immunresponsen. Vi kan sjekke at BCG faktisk har kolonisert og 'infisert' individet ved å måle de spesifikke adaptive T-celle- og antistoffresponsene ved å bruke sensitive analyser vi har utviklet i tidligere studier for å oppdage disse immunresponsene. Dette er et kritisk aspekt ved studien: Hvis vi oppdager de BCG-spesifikke T-celleresponsene, kan vi være sikre på at "infeksjonen" har funnet sted, og det kan også tolke profilene vi ser i immunologien og genomikken.

Hvis vi ser en immunrespons, kan vi relatere enhver medfødt immunaktivering til kolonisering med BCG. I motsetning til dette, selv om vi ikke ser noen immunresponser, men kan være sikre på at vaksinen ble levert riktig i en levedyktig formulering (som vi vil gjøre ved å følge streng god klinisk praksis), så kan vi se på funksjonene i de genomiske og proteomiske profilene i grunnlinjemålingene før infeksjon som kan forutsi at organismene ikke infiserer.

Ved å samle inn data om andre hendelser, for eksempel interkurrente sykdommer eller andre uønskede hendelser, kan vi også bestemme om endringer i proteom- eller genekspresjonsprofilene faktisk skyldes modellinfeksjonen, eller fremmede hendelser. Denne foreløpige studien vil gjøre oss i stand til å avgrense dyre teknikker, protokoller og analyser for å la oss fokusere mer detaljert i påfølgende studier

Denne studien vil bli utført i henhold til Standard Operating Procedures (SOPs) fra St George's Vaccine Institute. Opptil 10 personer vil bli inkludert i denne studien. Studien vil bestå av et screeningbesøk før studien og 23 besøk over en periode på 12 måneder på de tidspunktene som er angitt i undersøkelsesplanen.