Respuestas inmunes innatas humanas a la infección del tracto aerodigestivo por micobacterias (UBC-INNATE01)

El enfoque que usaremos es emplear lecturas inmunológicas y genómica para observar patrones de respuestas durante un desafío infeccioso controlado del intestino humano.

La genómica utiliza matrices de genes 'Affymetrix' y otras técnicas para determinar el perfil de la expresión génica. Cuando un gen está 'encendido', produce ARNm que el cuerpo usa como plantilla para producir proteínas. Extraeremos todo el ARNm de los glóbulos blancos antes, durante y después de una infección. Los chips genéticos tienen cientos o miles de minisensores que pueden medir cuánto ARNm de un gen en particular está presente en la muestra. Por lo tanto, podemos comenzar a ver qué genes se activan o desactivan, o no se ven afectados, dentro de los glóbulos blancos durante las etapas de desarrollo de una respuesta inmunitaria innata. Esto nos permite monitorear la respuesta del cuerpo a una infección y ver qué familias de genes son importantes en las diferentes etapas de la infección intestinal.

La vacuna BCG se deriva de Mycobacterium bovis (el nombre completo del organismo es Mycobacterium bovis Baccille Calmette Guérin). En este estudio, proponemos utilizar una preparación oral de BCG, producida como vacuna oral profiláctica y terapéutica, como modelo seguro para la infección intestinal natural con Mycobacterium bovis patógeno. La pared celular de micobacterias como BCG es un poderoso adyuvante inmunológico (un adyuvante es una sustancia que mejora la respuesta inmunológica) ya que los lípidos, azúcares y proteínas en la pared celular interactúan fuertemente con las moléculas del sistema inmunológico innato. Por lo tanto, proporciona una forma segura pero muy eficaz de estimular la inmunidad innata en condiciones "naturales" de infección intestinal. Este primer modelo ha sido seleccionado porque refleja un área de alta prioridad del 'mundo real' de prevención de enfermedades, mientras que tiene un alto nivel de seguridad y reproducibilidad en el modelo de BCG oral.

Mediante la administración cuidadosa de desafíos orales con BCG a voluntarios sanos en condiciones controladas, podemos reducir el ruido y la actividad de fondo en los ensayos proteómicos y genómicos que utilizaremos para perfilar la respuesta inmunitaria innata en desarrollo. Podemos comprobar que el BCG realmente ha colonizado e "infectado" al sujeto midiendo las respuestas de anticuerpos y células T adaptativas específicas utilizando ensayos sensibles que hemos desarrollado en estudios anteriores para detectar estas respuestas inmunitarias. Este es un aspecto crítico del estudio: si detectamos las respuestas de células T específicas de BCG, podemos estar seguros de que se ha producido la 'infección' y, por lo tanto, podemos interpretar los perfiles que vemos en la inmunología y la genómica.

Si vemos una respuesta inmune, podemos relacionar cualquier activación inmune innata con la colonización con BCG. Por el contrario, incluso si no vemos respuestas inmunitarias, pero podemos estar seguros de que la vacuna se administró correctamente en una formulación viable (lo que haremos al adherirnos a las Buenas Prácticas Clínicas estrictas), entonces podemos observar las características en los perfiles genómicos y proteómicos. en las mediciones de referencia antes de la infección que pueden predecir el fracaso de los organismos para infectar.

Al recopilar datos de otros eventos, como enfermedades intercurrentes u otros eventos adversos, también podemos determinar si los cambios en los perfiles proteómicos o de expresión génica se deben realmente a la infección modelo o eventos extraños. Este estudio preliminar nos permitirá refinar técnicas, protocolos y ensayos costosos para permitirnos enfocarnos con más detalle en estudios posteriores.

Este estudio se llevará a cabo de acuerdo con los Procedimientos Operativos Estándar (SOP) del Instituto de Vacunas de St George. En este estudio se incluirán hasta 10 sujetos. El estudio consistirá en una visita de selección previa al estudio y 23 visitas durante un período de 12 meses en los momentos indicados en el programa de investigación.