Innocuité et tolérabilité de l'orotate de carboxyamidotriazole (CTO) dans les tumeurs solides ou avec Temodar® dans le glioblastome ou d'autres gliomes malins récurrents ou en association avec Temodar® et la radiothérapie pour les patients atteints de glioblastome et de gliomes malins nouvellement diagnostiqués

Critères d'inclusion (bras de traitement A)

1. Les patients doivent avoir des tumeurs solides histologiquement confirmées, avancées ou métastatiques, et réfractaires après un traitement standard, ou pour lesquelles il n'existe pas de traitement standard.
2. Les patients doivent avoir une maladie mesurable telle que définie par RECIST version 1.1.
3. Les patients doivent avoir reçu un traitement anticancéreux antérieur ou ne pas être éligibles à un traitement conventionnel établi, qu'il soit chirurgical ou pharmacologique.
4. Les patients doivent avoir récupéré de tous les effets indésirables aigus (à l'exclusion de l'alopécie) des traitements antérieurs jusqu'au niveau de référence ou <= grade 1 avant l'entrée dans l'étude.
5. Les patients doivent avoir un statut de performance de 0, 1 ou 2.
6. Les patients doivent être des hommes et des femmes >= 18 ans.
7. Les patients doivent avoir une fonction médullaire adéquate, définie comme un nombre absolu de neutrophiles >=1,5 x 10^9/L et un nombre de plaquettes >= 100 x 10^9/L.
8. Les patients doivent avoir une fonction rénale adéquate, définie comme une créatinine sérique <= 1,2 mg/dL (si > 1,2 mg/dL, une clairance de la créatinine calculée [par la méthode Cockcroft-Gault] doit être >= 60 mL/min/1,73 m^2).
9. Les patients doivent avoir une fonction hépatique adéquate, définie comme la bilirubine totale plasmatique <= 1,5 mg, l'alanine transaminase (ALT) et l'aspartate transaminase (AST) <= 2,5 X LSN. Les patients atteints de la maladie de Gilbert en dehors de ces limites sont jugés inéligibles.
10. Les patientes en âge de procréer doivent avoir un résultat de test de grossesse sérique ou urinaire négatif au moment du dépistage préalable au traitement.
11. Les patientes ayant un potentiel de reproduction doivent accepter d'utiliser au moins une forme de contraception barrière avant l'entrée dans l'étude et jusqu'à 30 jours après la dernière administration du médicament à l'étude.
12. Les patients doivent être jugés capables par l'investigateur de fournir un consentement éclairé et doivent être disposés à fournir un consentement éclairé écrit avant le début de toute procédure spécifique à l'étude.
13. Les patients doivent avoir une espérance de vie d'au moins 12 semaines.

Critères d'exclusion (bras de traitement A)

1. Les patients peuvent ne pas avoir eu de chimiothérapie, d'hormonothérapie, de radiothérapie ou de traitement biologique au cours des 4 semaines précédant l'entrée dans l'étude, à l'exception de la mitomycine C ou des nitrosourées, pour lesquelles les patients doivent être à 6 semaines du traitement précédent. Pour les patients qui ont été traités avec un traitement ciblé, 5 demi-vies de ce traitement (ou 28 jours, selon la période la plus courte) doivent s'être écoulées avant l'inscription à l'étude.

2. Les patients ne doivent pas avoir de condition concomitante qui pourrait compromettre les objectifs de cette étude et l'observance et la capacité des patients à tolérer ce traitement et à compléter au moins 2 cycles de traitement, y compris, mais sans s'y limiter :

   • Insuffisance cardiaque congestive ou angine de poitrine non contrôlée, antécédents d'infarctus du myocarde dans l'année suivant l'entrée à l'étude, hypertension non contrôlée ou troubles du rythme.
   • Infection active.
   • Diabète instable
   • Trouble psychiatrique pouvant interférer avec le consentement et/ou le respect du protocole.
3. Femmes enceintes ou allaitantes.
4. Patients atteints d'une autre tumeur maligne au cours des 3 dernières années, sauf : cancer de la peau non mélanique traité de manière curative ; ou carcinome in situ, du col de l'utérus ou du sein, qui ne nécessite pas de traitement supplémentaire.
5. Patients infectés par le VIH, le VHB ou le VHC.
6. Patients présentant un diagnostic sous-jacent ou un état pathologique associé à un risque accru de saignement.
7. Patients présentant des métastases du système nerveux central. Une tomodensitométrie ou une IRM cérébrale de base n'est requise qu'en cas de suspicion clinique de métastases du système nerveux central. Les patients présentant des signes d'atteinte cérébrale, de maladie leptoméningée ou de trouble convulsif sont également exclus.
8. Les patients ne peuvent pas être traités avec des inhibiteurs ou des inducteurs connus du CYP3A4.

Critères d'inclusion et d'exclusion pour l'association CTO Plus Temodar® (bras de traitement B) : Critères d'inclusion (bras de traitement B)

En plus des critères d'inclusion pour un fonctionnement adéquat des organes tels que définis pour les patients atteints de tumeurs solides avancées ou métastatiques, les patients inscrits dans le bras B (thérapie combinée CTO plus Temodar-R) doivent répondre aux critères d'inclusion suivants :

1. Les patients doivent avoir un glioblastome malin histologiquement prouvé ou d'autres gliomes malins récurrents.
2. Une tumeur mesurable doit être présente sur l'IRM avec injection de gadolinium.
3. Les patients doivent avoir une espérance de vie d'au moins 8 semaines.
4. Les patients doivent avoir un statut de performance de 0, 1 ou 2 (échelle ECOG).
5. Les patients doivent être des hommes et des femmes >= 18 ans.
6. Les patients doivent avoir récupéré de tous les effets indésirables aigus (à l'exclusion de l'alopécie) des traitements antérieurs jusqu'au niveau de référence ou <= grade 1 avant l'entrée dans l'étude.
7. Les patients doivent avoir montré des preuves radiographiques sans équivoque de la progression tumorale par IRM à effectuer dans les 14 jours précédant l'inscription et doivent recevoir une dose de stéroïdes stable pendant au moins 5 jours. Si la dose de stéroïdes est augmentée entre la date d'imagerie et l'enregistrement, une nouvelle IRM de référence est nécessaire.

8. Les patients qui ont subi une résection récente pour une tumeur maligne récurrente ou progressive seront éligibles tant que toutes les conditions suivantes s'appliquent :

   1. Ils se sont remis des effets de la chirurgie
   2. L'étendue de la maladie résiduelle est évaluée en postopératoire, avec une IRM effectuée au plus tard 96 heures dans la période postopératoire immédiate ou au moins 4 semaines après l'opération, dans les 14 jours précédant l'enregistrement. Si l'analyse de 96 heures a lieu plus de 14 jours avant l'enregistrement, l'analyse doit être répétée.
9. Les patients doivent avoir subi une radiothérapie antérieure avec ou sans chimiothérapie et doivent avoir progressé après la radiothérapie et doivent avoir un intervalle >= 12 semaines entre la fin de la radiothérapie et la date d'enregistrement afin de minimiser la possibilité de pseudo-progression.
10. Les patients sous traitement avec des médicaments antiépileptiques qui ne sont pas des inhibiteurs ou des inducteurs connus du CYP3A4 doivent avoir reçu une dose stable pendant au moins 2 semaines sans signe de convulsions au moment de l'enregistrement.

Critères d'exclusion (bras de traitement B)

1. Les patients peuvent ne pas avoir eu de chimiothérapie, d'hormonothérapie ou de traitement biologique au cours des 4 semaines précédant l'entrée dans l'étude, à l'exception de la mitomycine C ou des nitrosourées, pour lesquelles les patients doivent être à 6 semaines du traitement précédent. Pour les patients qui ont été traités avec un traitement ciblé, 5 demi-vies de ce traitement (ou 28 jours, selon la période la plus courte) doivent s'être écoulées avant l'inscription à l'étude. Exceptions supplémentaires : les médicaments spécifiques suivants sont autorisés à bénéficier de temps de récupération plus courts : 14 jours pour la vincristine, 21 jours pour la procarbazine et 7 jours pour les agents non cytotoxiques tels que l'interféron, le tamoxifène, la thalidomide et l'acide cis-rétinoïque.

2. Les patients ne doivent pas avoir de condition concomitante qui pourrait compromettre les objectifs de cette étude et l'observance et la capacité des patients à tolérer ce traitement et à compléter au moins 2 cycles de traitement, y compris, mais sans s'y limiter :

   • Insuffisance cardiaque congestive ou angine de poitrine non contrôlée, antécédents d'infarctus du myocarde dans l'année suivant l'entrée à l'étude, hypertension non contrôlée ou troubles du rythme.
   • Infection active.
   • Diabète sucré instable.
   • Trouble psychiatrique pouvant interférer avec le consentement et/ou le respect du protocole.
3. Femmes enceintes ou allaitantes.
4. Patients atteints d'une autre tumeur maligne au cours des 3 dernières années, sauf : cancer de la peau non mélanique traité de manière curative ; ou carcinome in situ, du col de l'utérus ou du sein, qui ne nécessite pas de traitement supplémentaire.
5. Patients infectés par le VIH, le VHB ou le VHC.
6. Patients présentant un diagnostic sous-jacent ou un état pathologique associé à un risque accru de saignement.
7. Activité épileptique incontrôlée.
8. Les patients ne peuvent pas être traités avec des inhibiteurs ou des inducteurs connus du CYP3A4.

Critères d'inclusion et d'exclusion pour l'association CTO et Temodar® en association avec la radiothérapie (groupe de traitement C) :

Critères d'inclusion (bras de traitement C)

En plus des critères d'inclusion pour un fonctionnement adéquat des organes tels que définis pour les patients atteints de tumeurs solides avancées ou métastatiques, les patients inclus dans le bras C (thérapie combinée CTO et Temodar® en association avec la radiothérapie) doivent répondre aux critères d'inclusion suivants :

1. Les patients doivent avoir un glioblastome nouvellement diagnostiqué histologiquement prouvé ou d'autres gliomes malins. Remarque : les patients atteints d'oligodendrogliome anaplasique avec délétion 1p/19q ou statut 1p/19q inconnu ne sont pas éligibles
2. Les patients doivent avoir une espérance de vie d'au moins 8 semaines
3. Les patients doivent avoir un statut de performance de 0, 1 ou 2 (échelle ECOG).
4. Les patients doivent être des hommes et des femmes >= 18 ans.
5. Les patients doivent avoir subi une IRM effectuée dans les 14 jours précédant l'inscription et doivent recevoir une dose de stéroïde stable depuis au moins 5 jours. Si la dose de stéroïdes est augmentée entre la date d'imagerie et l'enregistrement, une nouvelle IRM de référence est nécessaire.
6. Les patients sous traitement avec des médicaments antiépileptiques qui ne sont pas des inhibiteurs ou des inducteurs connus du CYP3A4 doivent avoir reçu une dose stable pendant au moins 2 semaines sans signe de convulsions au moment de l'enregistrement.

Critères d'exclusion (bras de traitement C)

1. Les patients peuvent ne pas avoir eu de chimiothérapie, d'hormonothérapie ou de traitement biologique pour les gliomes.

2. Les patients ne doivent pas avoir de condition concomitante qui pourrait compromettre les objectifs de cette étude et l'observance et la capacité des patients à tolérer ce traitement et à compléter au moins 2 cycles de traitement, y compris, mais sans s'y limiter :

   • Insuffisance cardiaque congestive ou angine de poitrine non contrôlée, antécédents d'infarctus du myocarde dans l'année suivant l'entrée à l'étude, hypertension non contrôlée ou troubles du rythme.
   • Infection active.
   • Diabète sucré instable.
   • Trouble psychiatrique pouvant interférer avec le consentement et/ou le respect du protocole.
3. Femmes enceintes ou allaitantes.
4. Patients atteints d'une autre tumeur maligne au cours des 3 dernières années, sauf : cancer de la peau non mélanique traité de manière curative ; ou carcinome in situ, du col de l'utérus ou du sein, qui ne nécessite pas de traitement supplémentaire.
5. Patients infectés par le VIH, le VHB ou le VHC.
6. Patients présentant un diagnostic sous-jacent ou un état pathologique associé à un risque accru de saignement.
7. Activité épileptique incontrôlée.
8. Les patients ne peuvent pas être traités avec des inhibiteurs ou des inducteurs connus du CYP3A4.
9. Les patients atteints d'oligodendrogliome anaplasique avec délétion 1p/19q ou statut 1p/19q inconnu sont exclus.