Bezpečnost a snášenlivost karboxyamidotriazolorotátu (CTO) u solidních nádorů nebo s Temodarem® u glioblastomu nebo jiných recidivujících maligních gliomů nebo v kombinaci s Temodarem® a radiační terapií pro pacienty s nově diagnostikovaným glioblastomem a maligními gliomy

Kritéria zahrnutí (léčebné rameno A)

1. Pacienti musí mít histologicky potvrzené solidní nádory, které jsou pokročilé nebo metastatické a po standardní terapii refrakterní nebo pro které neexistuje standardní léčba.
2. Pacienti musí mít měřitelné onemocnění, jak je definováno v RECIST verze 1.1.
3. Pacienti musí mít předchozí protinádorovou terapii nebo nesplňují podmínky pro jakoukoli zavedenou konvenční terapii, ať už chirurgickou nebo farmakologickou.
4. Pacienti se před vstupem do studie museli zotavit ze všech akutních nepříznivých účinků (s výjimkou alopecie) předchozích terapií na výchozí hodnotu nebo <= stupeň 1.
5. Pacienti musí mít výkonnostní stav 0, 1 nebo 2.
6. Pacienti musí být muži a ženy ve věku >=18 let.
7. Pacienti musí mít adekvátní funkci kostní dřeně definovanou jako absolutní počet neutrofilů >=1,5 x 10^9/l a počet krevních destiček >= 100 x 10^9/l.
8. Pacienti musí mít adekvátní renální funkci definovanou jako sérový kreatinin <= 1,2 mg/dl (pokud > 1,2 mg/dl, vypočtená clearance kreatininu [podle Cockcroft-Gaultovy metody] musí být >=60 ml/min/1,73 m^2).
9. Pacienti musí mít adekvátní jaterní funkce, definované jako celkový bilirubin v plazmě <=1,5 mg, alanintransamináza (ALT) a aspartáttransamináza (AST) <=2,5x ULN. Pacienti s Gilbertovou chorobou mimo tyto limity jsou považováni za nezpůsobilé.
10. Pacientky ve fertilním věku musí mít negativní výsledek těhotenského testu v séru nebo moči v době screeningu před léčbou.
11. Pacienti s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s používáním alespoň jedné formy bariérové ​​antikoncepce před vstupem do studie a po dobu až 30 dnů po posledním podání studovaného léku.
12. Pacienti musí být zkoušejícím posouzeni jako schopni poskytnout informovaný souhlas a musí být ochotni poskytnout písemný informovaný souhlas před zahájením jakýchkoli specifických postupů studie.
13. Pacienti by měli mít očekávanou délku života alespoň 12 týdnů.

Kritéria vyloučení (léčebné rameno A)

1. Pacienti nemuseli mít předchozí chemoterapii, hormonální terapii, radiační terapii nebo biologickou terapii během 4 týdnů před vstupem do studie, s výjimkou mitomycinu C nebo nitrosomočovin, u kterých pacienti musí být 6 týdnů od předchozí léčby. U pacientů, kteří byli léčeni cílenou terapií, musí před zařazením do studie uplynout 5 poločasů této terapie (nebo 28 dní, podle toho, co je kratší).

2. Pacienti nemusí mít žádný doprovodný stav, který by mohl ohrozit cíle této studie a komplianci a schopnost pacientů tolerovat tuto terapii a dokončit alespoň 2 cykly terapie, včetně, ale bez omezení na následující:

   • Městnavé srdeční selhání nebo nekontrolovaná angina pectoris, předchozí anamnéza infarktu myokardu do 1 roku od vstupu do studie, nekontrolovaná hypertenze nebo dysrytmie.
   • Aktivní infekce.
   • Nestabilní diabetes mellitus
   • Psychiatrická porucha, která může narušovat souhlas a/nebo dodržování protokolu.
3. Těhotné nebo kojící ženy.
4. Pacienti s jiným maligním onemocněním v posledních 3 letech s výjimkou: kurativního léčení nemelanomové rakoviny kůže; nebo karcinomu in situ, buď děložního čípku nebo prsu, který nevyžaduje další léčbu.
5. Pacienti se známou infekcí HIV, HBV nebo HCV.
6. Pacienti se základní diagnózou nebo chorobným stavem spojeným se zvýšeným rizikem krvácení.
7. Pacienti s metastázami centrálního nervového systému. Základní CT nebo MRI sken mozku je vyžadován pouze v případě klinického podezření na metastázy centrálního nervového systému. Pacienti s prokázaným postižením mozku, leptomeningeálním onemocněním nebo záchvatovým onemocněním jsou rovněž vyloučeni.
8. Pacienti nesmí být léčeni známými inhibitory nebo induktory CYP3A4.

Kritéria zahrnutí a vyloučení pro kombinaci CTO Plus Temodar® (léčebné rameno B): Kritéria zahrnutí (léčebné rameno B)

Kromě zařazovacích kritérií pro adekvátní orgánovou funkci, jak jsou definována pro pacienty s pokročilými nebo metastatickými solidními nádory, musí pacienti zařazení do ramene B (Combination Therapy CTO Plus Temodar-R) splňovat následující kritéria pro zařazení:

1. Pacienti musí mít histologicky prokázaný maligní glioblastom nebo jiné recidivující maligní gliomy.
2. Měřitelný nádor musí být přítomen na MRI s gadoliniem.
3. Pacienti musí mít očekávanou délku života alespoň 8 týdnů.
4. Pacienti musí mít výkonnostní stav 0, 1 nebo 2 (stupnice ECOG).
5. Pacienti musí být muži a ženy ve věku >=18 let.
6. Pacienti se před vstupem do studie museli zotavit ze všech akutních nepříznivých účinků (s výjimkou alopecie) předchozích terapií na výchozí hodnotu nebo <= stupeň 1.
7. Pacienti musí prokázat jednoznačný rentgenový důkaz progrese nádoru pomocí MRI skenu, který má být proveden do 14 dnů před registrací, a musí být na dávce steroidů, která je stabilní po dobu alespoň 5 dnů. Pokud se dávka steroidů mezi datem zobrazení a registrací zvýší, je vyžadováno nové základní vyšetření MRI.

8. Pacienti, kteří nedávno podstoupili resekci pro recidivující nebo progresivní maligní nádor, budou způsobilí, pokud budou splněny všechny následující podmínky:

   1. Vzpamatovali se z následků operace
   2. Rozsah reziduálního onemocnění je hodnocen pooperačně, MRI skenem provedeným nejpozději 96 hodin v bezprostředním pooperačním období nebo alespoň 4 týdny po operaci, během 14 dnů před registrací. Pokud je 96hodinový sken před registrací více než 14 dní, je nutné skenování opakovat.
9. Pacienti musí mít předchozí radiační terapii s chemoterapií nebo bez ní a po radioterapii musí progredovat a musí mít interval >=12 týdnů od dokončení radiační terapie do data registrace, aby se minimalizovala možnost pseudoprogrese.
10. Pacienti léčení antiepileptiky, která nejsou známými inhibitory nebo induktory CYP3A4, museli v době registrace dostávat stabilní dávku po dobu nejméně 2 týdnů bez známek záchvatů.

Kritéria vyloučení (léčebné rameno B)

1. Pacienti nemuseli mít předchozí chemoterapii, hormonální terapii nebo biologickou terapii během 4 týdnů před vstupem do studie, s výjimkou mitomycinu C nebo nitrosomočovin, u kterých musí být u pacientů 6 týdnů od předchozí léčby. U pacientů, kteří byli léčeni cílenou terapií, musí před zařazením do studie uplynout 5 poločasů této terapie (nebo 28 dní, podle toho, co je kratší). Další výjimky: Následující specifické léky jsou povoleny kratší doby zotavení: 14 dní pro vinkristin, 21 dní pro prokarbazin a 7 dní pro necytotoxické látky, jako je interferon, tamoxifen, thalidomid a kyselina cis-retinová.

2. Pacienti nemusí mít žádný doprovodný stav, který by mohl ohrozit cíle této studie a komplianci a schopnost pacientů tolerovat tuto terapii a dokončit alespoň 2 cykly terapie, včetně, ale bez omezení na následující:

   • Městnavé srdeční selhání nebo nekontrolovaná angina pectoris, předchozí anamnéza infarktu myokardu do 1 roku od vstupu do studie, nekontrolovaná hypertenze nebo dysrytmie.
   • Aktivní infekce.
   • Nestabilní diabetes mellitus.
   • Psychiatrická porucha, která může narušovat souhlas a/nebo dodržování protokolu.
3. Těhotné nebo kojící ženy.
4. Pacienti s jiným maligním onemocněním v posledních 3 letech s výjimkou: kurativního léčení nemelanomové rakoviny kůže; nebo karcinomu in situ, buď děložního čípku nebo prsu, který nevyžaduje další léčbu.
5. Pacienti se známou infekcí HIV, HBV nebo HCV.
6. Pacienti se základní diagnózou nebo chorobným stavem spojeným se zvýšeným rizikem krvácení.
7. Nekontrolovaná záchvatová aktivita.
8. Pacienti nesmí být léčeni známými inhibitory nebo induktory CYP3A4.

Kritéria pro zařazení a vyloučení pro kombinaci CTO a Temodar® v kombinaci s radiační terapií (léčebné rameno C):

Kritéria zahrnutí (léčebné rameno C)

Kromě zařazovacích kritérií pro adekvátní orgánovou funkci, jak jsou definována pro pacienty s pokročilými nebo metastatickými solidními nádory, musí pacienti zařazení do ramene C (kombinovaná terapie CTO a Temodar® v kombinaci s radiační terapií) splňovat následující kritéria pro zařazení:

1. Pacienti musí mít histologicky prokázaný nově diagnostikovaný glioblastom nebo jiné maligní gliomy. Poznámka: Pacienti s anaplastickým oligodendrogliomem s delecí 1p/19q nebo neznámým stavem 1p/19q nejsou způsobilí
2. Pacienti musí mít očekávanou délku života alespoň 8 týdnů
3. Pacienti musí mít výkonnostní stav 0, 1 nebo 2 (stupnice ECOG).
4. Pacienti musí být muži a ženy ve věku >=18 let.
5. Pacienti musí podstoupit vyšetření magnetickou rezonancí provedenou do 14 dnů před registrací a musí být na dávce steroidů, která je stabilní po dobu alespoň 5 dnů. Pokud se dávka steroidů mezi datem zobrazení a registrací zvýší, je vyžadována nová výchozí MRI.
6. Pacienti léčení antiepileptiky, která nejsou známými inhibitory nebo induktory CYP3A4, museli v době registrace dostávat stabilní dávku po dobu nejméně 2 týdnů bez známek záchvatů.

Kritéria vyloučení (léčebné rameno C)

1. Pacienti nemuseli mít žádnou předchozí chemoterapii, hormonální terapii nebo biologickou léčbu gliomů.

2. Pacienti nemusí mít žádný doprovodný stav, který by mohl ohrozit cíle této studie a komplianci a schopnost pacientů tolerovat tuto terapii a dokončit alespoň 2 cykly terapie, včetně, ale bez omezení na následující:

   • Městnavé srdeční selhání nebo nekontrolovaná angina pectoris, předchozí anamnéza infarktu myokardu do 1 roku od vstupu do studie, nekontrolovaná hypertenze nebo dysrytmie.
   • Aktivní infekce.
   • Nestabilní diabetes mellitus.
   • Psychiatrická porucha, která může narušovat souhlas a/nebo dodržování protokolu.
3. Těhotné nebo kojící ženy.
4. Pacienti s jiným maligním onemocněním v posledních 3 letech s výjimkou: kurativního léčení nemelanomové rakoviny kůže; nebo karcinomu in situ, buď děložního čípku nebo prsu, který nevyžaduje další léčbu.
5. Pacienti se známou infekcí HIV, HBV nebo HCV.
6. Pacienti se základní diagnózou nebo chorobným stavem spojeným se zvýšeným rizikem krvácení.
7. Nekontrolovaná záchvatová aktivita.
8. Pacienti nesmí být léčeni známými inhibitory nebo induktory CYP3A4.
9. Pacienti s anaplastickým oligodendrogliomem s delecí 1p/19q nebo neznámým stavem 1p/19q jsou vyloučeni.