Säkerhet och tolerabilitet för Carboxyamidotriazol Orotate (CTO) i solida tumörer eller med Temodar® vid glioblastom eller andra återkommande maligna gliom eller i kombination med Temodar® och strålbehandling för patienter med nydiagnostiserade glioblastom och maligna gliom

Inklusionskriterier (Behandlingsarm A)

1. Patienter måste ha histologiskt bekräftade solida tumörer som är avancerade eller metastaserande och refraktära efter standardbehandling, eller för vilka det inte finns någon standardterapi.
2. Patienter måste ha en mätbar sjukdom enligt definitionen i RECIST version 1.1.
3. Patienter måste ha fått tidigare cancerbehandling eller inte vara berättigade till någon etablerad konventionell terapi, vare sig den är kirurgisk eller farmakologisk.
4. Patienterna måste ha återhämtat sig från alla akuta biverkningar (exklusive alopeci) av tidigare terapier till baseline eller <=grad 1 innan studiestart.
5. Patienter måste ha en prestationsstatus på 0, 1 eller 2.
6. Patienterna måste vara män och kvinnor >=18 år.
7. Patienterna måste ha adekvat benmärgsfunktion, definierat som ett absolut antal neutrofiler >=1,5 x 10^9/L och ett trombocytantal >= 100 x 10^9/L.
8. Patienterna måste ha adekvat njurfunktion, definierad som serumkreatinin <= 1,2 mg/dL (om > 1,2 mg/dL måste ett beräknat kreatininclearance [med Cockcroft-Gault-metoden] vara >=60 ml/min/1,73 m^2).
9. Patienterna måste ha adekvat leverfunktion, definierad som totalt plasmabilirubin <=1,5 mg, alanintransaminas (ALT) och aspartattransaminas (ASAT) <=2,5 X ULN. Patienter med Gilberts sjukdom utanför dessa gränser bedöms vara olämpliga.
10. Kvinnliga patienter i fertil ålder måste ha ett negativt resultat av serum- eller uringraviditetstest vid tidpunkten för screening före behandlingen.
11. Patienter med reproduktionspotential måste gå med på att använda minst en form av barriärpreventivmedel före studiestart och i upp till 30 dagar efter den senaste administreringen av studieläkemedlet.
12. Patienter måste bedömas vara kapabla av utredaren att ge informerat samtycke och måste vara villiga att ge skriftligt informerat samtycke innan några studiespecifika procedurer påbörjas.
13. Patienter bör ha en förväntad livslängd på minst 12 veckor.

Uteslutningskriterier (Behandlingsarm A)

1. Patienter kanske inte har haft kemoterapi, hormonell behandling, strålbehandling eller biologisk behandling under de fyra veckorna före studiestart, med undantag för mitomycin C eller nitrosoureas, för vilka patienter måste vara 6 veckor efter föregående behandling. För patienter som har behandlats med riktad terapi måste 5 halveringstider av den behandlingen (eller 28 dagar, beroende på vilket som är kortast) ha passerat innan inskrivningen i studien.

2. Patienter kanske inte har något samtidig tillstånd som kan äventyra syftena med denna studie och patienternas följsamhet och förmåga att tolerera denna terapi och fullfölja minst 2 behandlingscykler, inklusive men inte begränsat till följande:

   • Kongestiv hjärtsvikt eller okontrollerad angina pectoris, tidigare anamnes på hjärtinfarkt inom 1 år från studiestart, okontrollerad hypertoni eller dysrytmier.
   • Aktiv infektion.
   • Instabil diabetes mellitus
   • Psykiatrisk störning som kan störa samtycke och/eller protokollefterlevnad.
3. Gravida eller ammande kvinnor.
4. Patienter med annan malignitet under de senaste 3 åren förutom: kurativt behandlad icke-melanom hudcancer; eller karcinom in situ, i antingen livmoderhalsen eller bröstet, som inte kräver ytterligare behandling.
5. Patienter med känd HIV-, HBV- eller HCV-infektion.
6. Patienter med en underliggande diagnos eller sjukdomstillstånd associerat med ökad risk för blödning.
7. Patienter med metastaser i centrala nervsystemet. Baseline CT- eller MRI-skanning av hjärnan krävs endast vid klinisk misstanke om metastaser i centrala nervsystemet. Patienter med tecken på hjärninblandning, leptomeningeal sjukdom eller anfallsstörning är också uteslutna.
8. Patienter får inte behandlas med kända CYP3A4-hämmare eller inducerare.

Inklusions- och uteslutningskriterier för kombination CTO Plus Temodar® (Behandlingsarm B): Inklusionskriterier (Behandlingsarm B)

Utöver inklusionskriterierna för adekvat organfunktion som definierats för patienter med avancerade eller metastaserande solida tumörer, måste patienter inskrivna i Arm B (Combination Therapy CTO Plus Temodar-R) uppfylla följande inklusionskriterier:

1. Patienter måste ha histologiskt bevisade maligna glioblastom eller andra återkommande maligna gliom.
2. Mätbar tumör måste finnas på gadoliniumförstärkt MRT.
3. Patienterna måste ha en förväntad livslängd på minst 8 veckor.
4. Patienterna måste ha en prestationsstatus på 0, 1 eller 2 (ECOG-skalan).
5. Patienterna måste vara män och kvinnor >=18 år.
6. Patienterna måste ha återhämtat sig från alla akuta biverkningar (exklusive alopeci) av tidigare terapier till baseline eller <=grad 1 innan studiestart.
7. Patienterna måste ha visat otvetydiga röntgenbevis för tumörprogression genom MRT-skanning som ska utföras inom 14 dagar före registreringen och ska ha en steroiddos som varit stabil i minst 5 dagar. Om steroiddosen ökas mellan bildtagningsdatum och registrering krävs en ny MR-undersökning.

8. Patienter som nyligen har genomgått resektion för återkommande eller progressiv maligna tumör kommer att vara berättigade så länge alla följande villkor gäller:

   1. De har återhämtat sig från effekterna av operationen
   2. Omfattningen av kvarvarande sjukdom bedöms postoperativt, med en MR-undersökning senast 96 timmar under den omedelbara postoperativa perioden eller minst 4 veckor postoperativt, inom 14 dagar före registrering. Om 96-timmarsskanningen är mer än 14 dagar före registreringen måste skanningen upprepas.
9. Patienterna måste ha genomgått strålbehandling med eller utan kemoterapi och måste ha utvecklats efter strålbehandlingen och måste ha ett intervall på >=12 veckor från avslutad strålbehandling till registreringsdatum för att minimera möjligheten till pseudoprogression.
10. Patienter som behandlas med antiepileptika som inte är kända CYP3A4-hämmare eller inducerare måste ha fått en stabil dos i minst 2 veckor utan tecken på anfall vid tidpunkten för registreringen.

Uteslutningskriterier (Behandlingsarm B)

1. Patienter kanske inte har haft kemoterapi, hormonell behandling eller biologisk behandling under de 4 veckorna före studiestart, med undantag för mitomycin C eller nitrosoureas, för vilka patienter måste vara 6 veckor efter föregående behandling. För patienter som har behandlats med riktad terapi måste 5 halveringstider av den behandlingen (eller 28 dagar, beroende på vilket som är kortast) ha passerat innan inskrivningen i studien. Ytterligare undantag: Följande specifika läkemedel tillåts kortare återhämtningstider: 14 dagar för vinkristin, 21 dagar för prokarbazin och 7 dagar för icke-cytotoxiska medel som interferon, tamoxifen, talidomid och cis-retinsyra.

2. Patienter kanske inte har något samtidig tillstånd som kan äventyra syftena med denna studie och patienternas följsamhet och förmåga att tolerera denna terapi och fullfölja minst 2 behandlingscykler, inklusive men inte begränsat till följande:

   • Kongestiv hjärtsvikt eller okontrollerad angina pectoris, tidigare anamnes på hjärtinfarkt inom 1 år från studiestart, okontrollerad hypertoni eller dysrytmier.
   • Aktiv infektion.
   • Instabil diabetes mellitus.
   • Psykiatrisk störning som kan störa samtycke och/eller protokollefterlevnad.
3. Gravida eller ammande kvinnor.
4. Patienter med annan malignitet under de senaste 3 åren förutom: kurativt behandlad icke-melanom hudcancer; eller karcinom in situ, i antingen livmoderhalsen eller bröstet, som inte kräver ytterligare behandling.
5. Patienter med känd HIV-, HBV- eller HCV-infektion.
6. Patienter med en underliggande diagnos eller sjukdomstillstånd associerat med ökad risk för blödning.
7. Okontrollerad anfallsaktivitet.
8. Patienter får inte behandlas med kända CYP3A4-hämmare eller inducerare.

Inklusions- och uteslutningskriterier för kombination av CTO och Temodar® i kombination med strålbehandling (Behandlingsarm C):

Inklusionskriterier (Behandlingsarm C)

Utöver inklusionskriterierna för adekvat organfunktion som definierats för patienter med avancerade eller metastaserande solida tumörer, måste patienter inskrivna i arm C (kombinationsterapi CTO och Temodar® i kombination med strålbehandling) uppfylla följande inklusionskriterier:

1. Patienter måste ha histologiskt bevisade nydiagnostiserade glioblastom eller andra maligna gliom. Obs: Patienter med anaplastiskt oligodendrogliom med 1p/19q deletion eller okänd 1p/19q status är inte kvalificerade
2. Patienterna måste ha en förväntad livslängd på minst 8 veckor
3. Patienterna måste ha en prestationsstatus på 0, 1 eller 2 (ECOG-skalan).
4. Patienterna måste vara män och kvinnor >=18 år.
5. Patienterna måste ha genomgått en MR-undersökning utförd inom 14 dagar före registreringen och ska ha en steroiddos som varit stabil i minst 5 dagar. Om steroiddosen ökas mellan bildtagningsdatum och registrering krävs en ny baslinje-MRT.
6. Patienter som behandlas med antiepileptika som inte är kända CYP3A4-hämmare eller inducerare måste ha fått en stabil dos i minst 2 veckor utan tecken på anfall vid tidpunkten för registreringen.

Uteslutningskriterier (Behandlingsarm C)

1. Patienter kanske inte har haft någon tidigare kemoterapi, hormonbehandling eller biologisk behandling för gliom.

2. Patienter kanske inte har något samtidig tillstånd som kan äventyra syftena med denna studie och patienternas följsamhet och förmåga att tolerera denna terapi och fullfölja minst 2 behandlingscykler, inklusive men inte begränsat till följande:

   • Kongestiv hjärtsvikt eller okontrollerad angina pectoris, tidigare anamnes på hjärtinfarkt inom 1 år från studiestart, okontrollerad hypertoni eller dysrytmier.
   • Aktiv infektion.
   • Instabil diabetes mellitus.
   • Psykiatrisk störning som kan störa samtycke och/eller protokollefterlevnad.
3. Gravida eller ammande kvinnor.
4. Patienter med annan malignitet under de senaste 3 åren förutom: kurativt behandlad icke-melanom hudcancer; eller karcinom in situ, i antingen livmoderhalsen eller bröstet, som inte kräver ytterligare behandling.
5. Patienter med känd HIV-, HBV- eller HCV-infektion.
6. Patienter med en underliggande diagnos eller sjukdomstillstånd associerat med ökad risk för blödning.
7. Okontrollerad anfallsaktivitet.
8. Patienter får inte behandlas med kända CYP3A4-hämmare eller inducerare.
9. Patienter med anaplastiskt oligodendrogliom med 1p/19q deletion eller okänd 1p/19q status exkluderas.