Sikkerhed og tolerabilitet af Carboxyamidotriazol Orotate (CTO) i solide tumorer eller med Temodar® i glioblastom eller andre tilbagevendende maligne gliomer eller i kombination med Temodar® og strålebehandling til patienter med nyligt diagnosticeret glioblastom og maligne gliomer

Inklusionskriterier (Behandlingsarm A)

1. Patienter skal have histologisk bekræftede solide tumorer, der er fremskredne eller metastatiske og refraktære efter standardbehandling, eller som der ikke er nogen standardbehandling for.
2. Patienter skal have målbar sygdom som defineret af RECIST version 1.1.
3. Patienter skal have modtaget tidligere kræftbehandling eller ikke være berettiget til nogen etableret konventionel behandling, hvad enten det er kirurgisk eller farmakologisk.
4. Patienterne skal være kommet sig over alle akutte bivirkninger (eksklusive alopeci) af tidligere behandlinger til baseline eller <=grad 1 før studiestart.
5. Patienter skal have en præstationsstatus på 0, 1 eller 2.
6. Patienterne skal være mænd og kvinder >=18 år.
7. Patienter skal have tilstrækkelig knoglemarvsfunktion, defineret som et absolut neutrofiltal >=1,5 x 10^9/L og et trombocyttal >= 100 x 10^9/L.
8. Patienter skal have tilstrækkelig nyrefunktion, defineret som serumkreatinin <= 1,2 mg/dL (hvis > 1,2 mg/dL, skal en beregnet kreatininclearance [ved Cockcroft-Gault-metoden] være >=60 ml/min/1,73 m^2).
9. Patienter skal have tilstrækkelig leverfunktion, defineret som plasma total bilirubin <=1,5 mg, alanin transaminase (ALT) og aspartat transaminase (AST) <=2,5 X ULN. Patienter med Gilberts sygdom uden for disse grænser vurderes at være udelukket.
10. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have et negativt resultat af serum- eller uringraviditetstest på tidspunktet for screening før behandling.
11. Patienter med reproduktionspotentiale skal acceptere at bruge mindst én form for barriereprævention før studiestart og i op til 30 dage efter sidste administration af forsøgslægemidlet.
12. Patienter skal af investigator vurderes at være i stand til at give informeret samtykke og skal være villige til at give skriftligt informeret samtykke før påbegyndelse af eventuelle undersøgelsesspecifikke procedurer.
13. Patienter bør have en forventet levetid på mindst 12 uger.

Eksklusionskriterier (Behandlingsarm A)

1. Patienter har muligvis ikke tidligere haft kemoterapi, hormonbehandling, strålebehandling eller biologisk behandling i de 4 uger før studiestart med undtagelse af mitomycin C eller nitrosoureas, for hvilke patienter skal være 6 uger fra tidligere behandling. For patienter, der er blevet behandlet med målrettet terapi, skal der være gået 5 halveringstider af den terapi (eller 28 dage, alt efter hvad der er kortest) før tilmelding til undersøgelsen.

2. Patienter har muligvis ikke nogen samtidig tilstand, der kan kompromittere formålet med denne undersøgelse og patienternes compliance og evne til at tolerere denne terapi og gennemføre mindst 2 behandlingscyklusser, herunder, men ikke begrænset til, følgende:

   • Kongestiv hjertesvigt eller ukontrolleret angina pectoris, tidligere myokardieinfarkt inden for 1 år fra studiestart, ukontrolleret hypertension eller dysrytmier.
   • Aktiv infektion.
   • Ustabil diabetes mellitus
   • Psykiatrisk lidelse, der kan forstyrre samtykke og/eller protokoloverholdelse.
3. Gravide eller ammende kvinder.
4. Patienter med en anden malignitet inden for de seneste 3 år undtagen: kurativt behandlet ikke-melanom hudkræft; eller carcinom in situ, i enten livmoderhalsen eller brystet, som ikke kræver yderligere behandling.
5. Patienter med kendt HIV-, HBV- eller HCV-infektion.
6. Patienter med en underliggende diagnose eller sygdomstilstand forbundet med en øget risiko for blødning.
7. Patienter med metastaser i centralnervesystemet. Baseline CT- eller MR-scanning af hjerne er kun påkrævet i tilfælde af klinisk mistanke om metastaser i centralnervesystemet. Patienter med tegn på hjerneinvolvering, leptomeningeal sygdom eller anfaldsforstyrrelse er også udelukket.
8. Patienter må ikke behandles med kendte CYP3A4-hæmmere eller inducere.

Inklusions- og eksklusionskriterier for kombination CTO Plus Temodar® (Behandlingsarm B): Inklusionskriterier (Behandlingsarm B)

Ud over inklusionskriterierne for tilstrækkelig organfunktion som defineret for patienter med fremskredne eller metastatiske solide tumorer, skal patienter indskrevet i Arm B (Combination Therapy CTO Plus Temodar-R) opfylde følgende inklusionskriterier:

1. Patienter skal have histologisk påvist malignt glioblastom eller andre tilbagevendende maligne gliomer.
2. Målbar tumor skal være til stede på gadolinium-forstærket MR.
3. Patienter skal have en forventet levetid på mindst 8 uger.
4. Patienter skal have en præstationsstatus på 0, 1 eller 2 (ECOG-skala).
5. Patienterne skal være mænd og kvinder >=18 år.
6. Patienterne skal være kommet sig over alle akutte bivirkninger (eksklusive alopeci) af tidligere behandlinger til baseline eller <=grad 1 før studiestart.
7. Patienter skal have vist utvetydig røntgenbevis for tumorprogression ved MR-skanning, der skal udføres inden for 14 dage før registrering og skal have en steroiddosis, der har været stabil i mindst 5 dage. Hvis steroiddosis øges mellem billeddiagnostik og registreringsdato, kræves en ny baseline MR-scanning.

8. Patienter, der for nylig har gennemgået resektion for tilbagevendende eller progressiv ondartet tumor, vil være berettigede, så længe alle følgende betingelser gælder:

   1. De er kommet sig over virkningerne af operationen
   2. Omfanget af restsygdom vurderes postoperativt, med en MR-skanning foretaget senest 96 timer i den umiddelbare postoperative periode eller mindst 4 uger postoperativt, inden for 14 dage før registrering. Hvis 96-timers scanningen er mere end 14 dage før registrering, skal scanningen gentages.
9. Patienter skal have haft tidligere strålebehandling med eller uden kemoterapi og skal have udviklet sig efter strålebehandling og skal have et interval på >=12 uger fra afslutning af strålebehandling til registreringsdato for at minimere muligheden for pseudo-progression.
10. Patienter i behandling med antiepileptika, som ikke er kendte CYP3A4-hæmmere eller -inducere, skal have fået en stabil dosis i mindst 2 uger uden tegn på anfald på registreringstidspunktet.

Eksklusionskriterier (Behandlingsarm B)

1. Patienter har muligvis ikke tidligere haft kemoterapi, hormonbehandling eller biologisk behandling i de 4 uger forud for studiestart med undtagelse af mitomycin C eller nitrosoureas, for hvilke patienter skal være 6 uger fra tidligere behandling. For patienter, der er blevet behandlet med målrettet terapi, skal der være gået 5 halveringstider af den terapi (eller 28 dage, alt efter hvad der er kortest) før tilmelding til undersøgelsen. Yderligere undtagelser: Følgende specifikke lægemidler tillades kortere restitutionstider: 14 dage for vincristin, 21 dage for procarbazin og 7 dage for ikke-cytotoksiske midler såsom interferon, tamoxifen, thalidomid og cis-retinsyre.

2. Patienter har muligvis ikke nogen samtidig tilstand, der kan kompromittere formålet med denne undersøgelse og patienternes compliance og evne til at tolerere denne terapi og gennemføre mindst 2 behandlingscyklusser, herunder, men ikke begrænset til, følgende:

   • Kongestiv hjertesvigt eller ukontrolleret angina pectoris, tidligere myokardieinfarkt inden for 1 år fra studiestart, ukontrolleret hypertension eller dysrytmier.
   • Aktiv infektion.
   • Ustabil diabetes mellitus.
   • Psykiatrisk lidelse, der kan forstyrre samtykke og/eller protokoloverholdelse.
3. Gravide eller ammende kvinder.
4. Patienter med en anden malignitet inden for de seneste 3 år undtagen: kurativt behandlet ikke-melanom hudkræft; eller carcinom in situ, i enten livmoderhalsen eller brystet, som ikke kræver yderligere behandling.
5. Patienter med kendt HIV-, HBV- eller HCV-infektion.
6. Patienter med en underliggende diagnose eller sygdomstilstand forbundet med en øget risiko for blødning.
7. Ukontrolleret anfaldsaktivitet.
8. Patienter må ikke behandles med kendte CYP3A4-hæmmere eller inducere.

Inklusions- og eksklusionskriterier for kombination af CTO og Temodar® i kombination med strålebehandling (Behandlingsarm C):

Inklusionskriterier (Behandlingsarm C)

Ud over inklusionskriterierne for tilstrækkelig organfunktion som defineret for patienter med fremskredne eller metastatiske solide tumorer, skal patienter, der er indskrevet i Arm C (Combination Therapy CTO og Temodar® i kombination med strålebehandling), opfylde følgende inklusionskriterier:

1. Patienter skal have histologisk påvist nydiagnosticeret glioblastom eller andre maligne gliomer. Bemærk: Patienter med anaplastisk oligodendrogliom med 1p/19q deletion eller ukendt 1p/19q status er ikke kvalificerede
2. Patienter skal have en forventet levetid på mindst 8 uger
3. Patienter skal have en præstationsstatus på 0, 1 eller 2 (ECOG-skala).
4. Patienterne skal være mænd og kvinder >=18 år.
5. Patienter skal have gennemgået en MR-scanning udført inden for 14 dage før registrering og skal have en steroiddosis, der har været stabil i mindst 5 dage. Hvis steroiddosis øges mellem billeddiagnostik og registreringsdato, er en ny baseline MR påkrævet.
6. Patienter i behandling med antiepileptika, som ikke er kendte CYP3A4-hæmmere eller -inducere, skal have fået en stabil dosis i mindst 2 uger uden tegn på anfald på registreringstidspunktet.

Eksklusionskriterier (Behandlingsarm C)

1. Patienter har muligvis ikke tidligere haft kemoterapi, hormonbehandling eller biologisk behandling for gliomer.

2. Patienter har muligvis ikke nogen samtidig tilstand, der kan kompromittere formålet med denne undersøgelse og patienternes compliance og evne til at tolerere denne terapi og gennemføre mindst 2 behandlingscyklusser, herunder, men ikke begrænset til, følgende:

   • Kongestiv hjertesvigt eller ukontrolleret angina pectoris, tidligere myokardieinfarkt inden for 1 år fra studiestart, ukontrolleret hypertension eller dysrytmier.
   • Aktiv infektion.
   • Ustabil diabetes mellitus.
   • Psykiatrisk lidelse, der kan forstyrre samtykke og/eller protokoloverholdelse.
3. Gravide eller ammende kvinder.
4. Patienter med en anden malignitet inden for de seneste 3 år undtagen: kurativt behandlet ikke-melanom hudkræft; eller carcinom in situ, i enten livmoderhalsen eller brystet, som ikke kræver yderligere behandling.
5. Patienter med kendt HIV-, HBV- eller HCV-infektion.
6. Patienter med en underliggende diagnose eller sygdomstilstand forbundet med en øget risiko for blødning.
7. Ukontrolleret anfaldsaktivitet.
8. Patienter må ikke behandles med kendte CYP3A4-hæmmere eller inducere.
9. Patienter med anaplastisk oligodendrogliom med 1p/19q deletion eller ukendt 1p/19q status er udelukket.