Veiligheid en verdraagbaarheid van carboxyamidotriazoolorotaat (CTO) bij vaste tumoren of met Temodar® bij glioblastoom of andere recidiverende kwaadaardige gliomen of in combinatie met Temodar® en bestralingstherapie voor patiënten met nieuw gediagnosticeerd glioblastoom en kwaadaardige gliomen

Opnamecriteria (behandelingsarm A)

1. Patiënten moeten histologisch bevestigde solide tumoren hebben die gevorderd of gemetastaseerd zijn en refractair zijn na standaardtherapie, of waarvoor geen standaardtherapie bestaat.
2. Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben zoals gedefinieerd door RECIST versie 1.1.
3. Patiënten moeten eerder antikankertherapie hebben gekregen of komen niet in aanmerking voor een gevestigde conventionele therapie, zowel chirurgisch als farmacologisch.
4. Patiënten moeten hersteld zijn van alle acute bijwerkingen (exclusief alopecia) van eerdere therapieën tot baseline of <=graad 1 voorafgaand aan deelname aan de studie.
5. Patiënten moeten een prestatiestatus van 0, 1 of 2 hebben.
6. Patiënten moeten mannen en vrouwen >=18 jaar zijn.
7. Patiënten moeten een adequate beenmergfunctie hebben, gedefinieerd als een absoluut aantal neutrofielen >=1,5 x 10^9/l en een aantal bloedplaatjes >= 100 x 10^9/l.
8. Patiënten moeten een adequate nierfunctie hebben, gedefinieerd als serumcreatinine <= 1,2 mg/dl (indien > 1,2 mg/dl, moet een berekende creatinineklaring [volgens de Cockcroft-Gault-methode] >=60 ml/min/1,73 zijn. m^2).
9. Patiënten moeten een adequate leverfunctie hebben, gedefinieerd als plasmatotaalbilirubine <=1,5 mg, alaninetransaminase (ALAT) en aspartaattransaminase (ASAT) <=2,5 x ULN. Patiënten met de ziekte van Gilbert buiten deze grenzen worden geacht niet in aanmerking te komen.
10. Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd moeten een negatief serum- of urinezwangerschapstestresultaat hebben op het moment van de screening voorafgaand aan de behandeling.
11. Patiënten met reproductief potentieel moeten ermee instemmen om ten minste één vorm van barrière-anticonceptie te gebruiken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en gedurende maximaal 30 dagen na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
12. Patiënten moeten door de onderzoeker in staat worden geacht om geïnformeerde toestemming te geven en moeten bereid zijn om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven voorafgaand aan de start van studiespecifieke procedures.
13. Patiënten moeten een levensverwachting hebben van ten minste 12 weken.

Uitsluitingscriteria (behandelingsgroep A)

1. Patiënten mogen geen eerdere chemotherapie, hormonale therapie, bestralingstherapie of biologische therapie hebben gehad in de 4 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, met uitzondering van mitomycine C of nitrosourea, waarvoor patiënten 6 weken verwijderd moeten zijn van de eerdere behandeling. Voor patiënten die zijn behandeld met gerichte therapie, moeten 5 halfwaardetijden van die therapie (of 28 dagen, welke korter is) zijn verstreken voordat ze in het onderzoek worden opgenomen.

2. Patiënten mogen geen bijkomende aandoening hebben die de doelstellingen van dit onderzoek en de therapietrouw en het vermogen van de patiënt om deze therapie te verdragen en ten minste 2 therapiecycli te voltooien in gevaar kunnen brengen, waaronder, maar niet beperkt tot, het volgende:

   • Congestief hartfalen of ongecontroleerde angina pectoris, voorgeschiedenis van een hartinfarct binnen 1 jaar na aanvang van de studie, ongecontroleerde hypertensie of ritmestoornissen.
   • Actieve infectie.
   • Instabiele diabetes mellitus
   • Psychische stoornis die de toestemming en/of naleving van het protocol kan verstoren.
3. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven.
4. Patiënten met een andere maligniteit in de afgelopen 3 jaar behalve: curatief behandelde niet-melanome huidkanker; of carcinoom in situ, van de baarmoederhals of de borst, waarvoor geen verdere behandeling nodig is.
5. Patiënten met een bekende HIV-, HBV- of HCV-infectie.
6. Patiënten met een onderliggende diagnose of ziektetoestand geassocieerd met een verhoogd risico op bloedingen.
7. Patiënten met uitzaaiingen in het centrale zenuwstelsel. Baseline CT- of MRI-scan van de hersenen is alleen nodig bij klinische verdenking van metastasen in het centrale zenuwstelsel. Patiënten met tekenen van hersenbetrokkenheid, leptomeningeale ziekte of convulsies zijn ook uitgesloten.
8. Patiënten mogen niet worden behandeld met bekende CYP3A4-remmers of -inductoren.

Opname- en uitsluitingscriteria voor combinatie CTO Plus Temodar® (behandelingsgroep B): opnamecriteria (behandelingsgroep B)

Naast de inclusiecriteria voor adequate orgaanfunctie zoals gedefinieerd voor patiënten met gevorderde of gemetastaseerde solide tumoren, moeten patiënten die zijn ingeschreven in groep B (combinatietherapie CTO plus Temodar-R) voldoen aan de volgende inclusiecriteria:

1. Patiënten moeten een histologisch bewezen maligne glioblastoom of andere recidiverende maligne gliomen hebben.
2. Meetbare tumor moet aanwezig zijn op gadolinium-versterkte MRI.
3. Patiënten moeten een levensverwachting hebben van minimaal 8 weken.
4. Patiënten moeten een prestatiestatus hebben van 0, 1 of 2 (ECOG-schaal).
5. Patiënten moeten mannen en vrouwen >=18 jaar zijn.
6. Patiënten moeten hersteld zijn van alle acute bijwerkingen (exclusief alopecia) van eerdere therapieën tot baseline of <=graad 1 voorafgaand aan deelname aan de studie.
7. Patiënten moeten ondubbelzinnig radiografisch bewijs hebben geleverd voor tumorprogressie door middel van een MRI-scan die moet worden uitgevoerd binnen 14 dagen voorafgaand aan registratie en moeten een steroïdedosis krijgen die gedurende ten minste 5 dagen stabiel is. Als de dosis steroïden wordt verhoogd tussen de datum van beeldvorming en registratie, is een nieuwe baseline MRI-scan vereist.

8. Patiënten die onlangs een resectie hebben ondergaan voor een recidiverende of progressieve kwaadaardige tumor komen in aanmerking zolang aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan:

   1. Ze zijn hersteld van de gevolgen van een operatie
   2. De mate van resterende ziekte wordt postoperatief beoordeeld, met een MRI-scan die niet later dan 96 uur in de onmiddellijke postoperatieve periode of ten minste 4 weken postoperatief wordt gemaakt, binnen 14 dagen voorafgaand aan registratie. Als de 96-uurs scan meer dan 14 dagen voor registratie is, moet de scan worden herhaald.
9. Patiënten moeten eerder radiotherapie met of zonder chemotherapie hebben gehad en progressie hebben ondergaan na radiotherapie en er moet een interval van >=12 weken zijn tussen de voltooiing van de radiotherapie en de registratiedatum om de mogelijkheid van pseudo-progressie te minimaliseren.
10. Patiënten die worden behandeld met anti-epileptica die geen bekende CYP3A4-remmers of -inductoren zijn, moeten op het moment van registratie een stabiele dosis hebben gekregen gedurende ten minste 2 weken zonder tekenen van toevallen.

Uitsluitingscriteria (behandelingstak B)

1. Patiënten mogen geen eerdere chemotherapie, hormoontherapie of biologische therapie hebben gehad in de 4 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, met uitzondering van mitomycine C of nitrosourea, waarvoor patiënten 6 weken verwijderd moeten zijn van de eerdere behandeling. Voor patiënten die zijn behandeld met gerichte therapie, moeten 5 halfwaardetijden van die therapie (of 28 dagen, welke korter is) zijn verstreken voordat ze in het onderzoek worden opgenomen. Aanvullende uitzonderingen: De volgende specifieke geneesmiddelen zijn kortere hersteltijden toegestaan: 14 dagen voor vincristine, 21 dagen voor procarbazine en 7 dagen voor niet-cytotoxische middelen zoals interferon, tamoxifen, thalidomide en cis-retinoïnezuur.

2. Patiënten mogen geen bijkomende aandoening hebben die de doelstellingen van dit onderzoek en de therapietrouw en het vermogen van de patiënt om deze therapie te verdragen en ten minste 2 therapiecycli te voltooien in gevaar kunnen brengen, waaronder, maar niet beperkt tot, het volgende:

   • Congestief hartfalen of ongecontroleerde angina pectoris, voorgeschiedenis van een hartinfarct binnen 1 jaar na aanvang van de studie, ongecontroleerde hypertensie of ritmestoornissen.
   • Actieve infectie.
   • Instabiele diabetes mellitus.
   • Psychische stoornis die de toestemming en/of naleving van het protocol kan verstoren.
3. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven.
4. Patiënten met een andere maligniteit in de afgelopen 3 jaar behalve: curatief behandelde niet-melanome huidkanker; of carcinoom in situ, van de baarmoederhals of de borst, waarvoor geen verdere behandeling nodig is.
5. Patiënten met een bekende HIV-, HBV- of HCV-infectie.
6. Patiënten met een onderliggende diagnose of ziektetoestand geassocieerd met een verhoogd risico op bloedingen.
7. Ongecontroleerde aanvalsactiviteit.
8. Patiënten mogen niet worden behandeld met bekende CYP3A4-remmers of -inductoren.

In- en uitsluitingscriteria voor combinatie CTO en Temodar® in combinatie met bestralingstherapie (Behandelarm C):

Opnamecriteria (behandelingsarm C)

Naast de inclusiecriteria voor adequate orgaanfunctie zoals gedefinieerd voor patiënten met gevorderde of gemetastaseerde solide tumoren, moeten patiënten die zijn ingeschreven in arm C (combinatietherapie CTO en Temodar® in combinatie met radiotherapie) voldoen aan de volgende inclusiecriteria:

1. Patiënten moeten histologisch bewezen nieuw gediagnosticeerd glioblastoom of ander kwaadaardig glioom hebben. Opmerking: Patiënten met anaplastisch oligodendroglioom met 1p/19q deletie of onbekende 1p/19q-status komen niet in aanmerking
2. Patiënten moeten een levensverwachting hebben van minimaal 8 weken
3. Patiënten moeten een prestatiestatus hebben van 0, 1 of 2 (ECOG-schaal).
4. Patiënten moeten mannen en vrouwen >=18 jaar zijn.
5. Patiënten moeten een MRI-scan hebben ondergaan die binnen 14 dagen voorafgaand aan registratie is uitgevoerd en moeten een steroïddosis hebben die gedurende ten minste 5 dagen stabiel is. Als de dosis steroïden wordt verhoogd tussen de datum van beeldvorming en registratie, is een nieuwe baseline-MRI vereist.
6. Patiënten die worden behandeld met anti-epileptica die geen bekende CYP3A4-remmers of -inductoren zijn, moeten op het moment van registratie een stabiele dosis hebben gekregen gedurende ten minste 2 weken zonder tekenen van toevallen.

Uitsluitingscriteria (behandelingsarm C)

1. Patiënten hebben mogelijk geen eerdere chemotherapie, hormonale therapie of biologische therapie voor gliomen gehad.

2. Patiënten mogen geen bijkomende aandoening hebben die de doelstellingen van dit onderzoek en de therapietrouw en het vermogen van de patiënt om deze therapie te verdragen en ten minste 2 therapiecycli te voltooien in gevaar kunnen brengen, waaronder, maar niet beperkt tot, het volgende:

   • Congestief hartfalen of ongecontroleerde angina pectoris, voorgeschiedenis van een hartinfarct binnen 1 jaar na aanvang van de studie, ongecontroleerde hypertensie of ritmestoornissen.
   • Actieve infectie.
   • Instabiele diabetes mellitus.
   • Psychische stoornis die de toestemming en/of naleving van het protocol kan verstoren.
3. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven.
4. Patiënten met een andere maligniteit in de afgelopen 3 jaar behalve: curatief behandelde niet-melanome huidkanker; of carcinoom in situ, van de baarmoederhals of de borst, waarvoor geen verdere behandeling nodig is.
5. Patiënten met een bekende HIV-, HBV- of HCV-infectie.
6. Patiënten met een onderliggende diagnose of ziektetoestand geassocieerd met een verhoogd risico op bloedingen.
7. Ongecontroleerde aanvalsactiviteit.
8. Patiënten mogen niet worden behandeld met bekende CYP3A4-remmers of -inductoren.
9. Patiënten met anaplastisch oligodendroglioom met 1p/19q deletie of onbekende 1p/19q status zijn uitgesloten.