Segurança e tolerabilidade do Orotato de Carboxiamidotriazole (CTO) em Tumores Sólidos ou Com Temodar® em Glioblastoma ou Outros Gliomas Malignos Recorrentes ou em Combinação com Temodar® e Radioterapia para Pacientes com Glioblastoma e Gliomas Malignos Recentemente Diagnosticados

Critérios de inclusão (braço de tratamento A)

1. Os pacientes devem ter tumores sólidos confirmados histologicamente que são avançados ou metastáticos e refratários após a terapia padrão, ou para os quais não há terapia padrão.
2. Os pacientes devem ter doença mensurável, conforme definido pelo RECIST versão 1.1.
3. Os pacientes devem ter recebido terapia anticancerígena anterior ou não ser elegíveis para qualquer terapia convencional estabelecida, seja cirúrgica ou farmacológica.
4. Os pacientes devem ter se recuperado de todos os efeitos adversos agudos (excluindo alopecia) de terapias anteriores à linha de base ou <= grau 1 antes da entrada no estudo.
5. Os pacientes devem ter um status de desempenho de 0, 1 ou 2.
6. Os pacientes devem ser homens e mulheres >=18 anos de idade.
7. Os pacientes devem ter função adequada da medula óssea, definida como contagem absoluta de neutrófilos >=1,5 x 10^9/L e contagem de plaquetas >= 100 x 10^9/L.
8. Os pacientes devem ter função renal adequada, definida como creatinina sérica <= 1,2 mg/dL (se > 1,2 mg/dL, uma depuração de creatinina calculada [pelo método de Cockcroft-Gault] deve ser >= 60 mL/min/1,73 m^2).
9. Os pacientes devem ter função hepática adequada, definida como bilirrubina total plasmática <=1,5 mg, alanina transaminase (ALT) e aspartato transaminase (AST) <=2,5 X LSN. Pacientes com doença de Gilbert fora desses limites são considerados inelegíveis.
10. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um resultado negativo no teste de gravidez de soro ou urina no momento da triagem pré-tratamento.
11. Pacientes com potencial reprodutivo devem concordar em usar pelo menos uma forma de contracepção de barreira antes da entrada no estudo e por até 30 dias após a última administração do medicamento do estudo.
12. Os pacientes devem ser considerados capazes pelo investigador de fornecer consentimento informado e devem estar dispostos a fornecer consentimento informado por escrito antes do início de qualquer procedimento específico do estudo.
13. Os pacientes devem ter uma expectativa de vida de pelo menos 12 semanas.

Critérios de Exclusão (Braço de Tratamento A)

1. Os pacientes podem não ter passado por quimioterapia, terapia hormonal, radioterapia ou terapia biológica nas 4 semanas anteriores à entrada no estudo, com exceção da mitomicina C ou nitrosoureas, para as quais os pacientes devem estar 6 semanas antes do tratamento anterior. Para pacientes que foram tratados com terapia direcionada, 5 meias-vidas dessa terapia (ou 28 dias, o que for menor) devem ter passado antes da inclusão no estudo.

2. Os pacientes não podem ter nenhuma condição concomitante que possa comprometer os objetivos deste estudo e a adesão e capacidade dos pacientes de tolerar esta terapia e completar pelo menos 2 ciclos de terapia, incluindo, mas não limitado ao seguinte:

   • Insuficiência cardíaca congestiva ou angina pectoris não controlada, história prévia de infarto do miocárdio dentro de 1 ano desde a entrada no estudo, hipertensão não controlada ou arritmias.
   • Infecção ativa.
   • Diabetes mellitus instável
   • Transtorno psiquiátrico que pode interferir no consentimento e/ou no cumprimento do protocolo.
3. Mulheres grávidas ou amamentando.
4. Pacientes com outra neoplasia maligna nos últimos 3 anos, exceto: câncer de pele não melanoma tratado curativamente; ou carcinoma in situ, do colo do útero ou da mama, que não requer tratamento adicional.
5. Pacientes com infecção conhecida por HIV, HBV ou HCV.
6. Pacientes com um diagnóstico subjacente ou estado de doença associado a um risco aumentado de sangramento.
7. Pacientes com metástases do sistema nervoso central. A tomografia computadorizada ou ressonância magnética do cérebro é necessária apenas no caso de suspeita clínica de metástases do sistema nervoso central. Pacientes com evidência de envolvimento cerebral, doença leptomeníngea ou distúrbio convulsivo também são excluídos.
8. Os pacientes não podem ser tratados com inibidores ou indutores conhecidos do CYP3A4.

Critérios de Inclusão e Exclusão para Combinação CTO Plus Temodar® (Braço de Tratamento B): Critérios de Inclusão (Braço de Tratamento B)

Além dos critérios de inclusão para função adequada do órgão, conforme definido para pacientes com tumores sólidos avançados ou metastáticos, os pacientes inscritos no Braço B (Terapia de Combinação CTO Plus Temodar-R) devem atender aos seguintes critérios de inclusão:

1. Os pacientes devem ter glioblastoma maligno comprovado histologicamente ou outros gliomas malignos recorrentes.
2. Tumor mensurável deve estar presente na ressonância magnética com gadolínio.
3. Os pacientes devem ter uma expectativa de vida de pelo menos 8 semanas.
4. Os pacientes devem ter um status de desempenho de 0, 1 ou 2 (escala ECOG).
5. Os pacientes devem ser homens e mulheres >=18 anos de idade.
6. Os pacientes devem ter se recuperado de todos os efeitos adversos agudos (excluindo alopecia) de terapias anteriores à linha de base ou <= grau 1 antes da entrada no estudo.
7. Os pacientes devem ter mostrado evidência radiográfica inequívoca para a progressão do tumor por ressonância magnética a ser realizada dentro de 14 dias antes do registro e devem estar em uma dose de esteroide estável por pelo menos 5 dias. Se a dose de esteroide for aumentada entre a data da imagem e o registro, uma nova ressonância magnética de linha de base é necessária.

8. Os pacientes que foram submetidos a ressecção recente para tumor maligno recorrente ou progressivo serão elegíveis, desde que todas as seguintes condições se apliquem:

   1. Eles se recuperaram dos efeitos da cirurgia
   2. A extensão da doença residual é avaliada no pós-operatório, com uma ressonância magnética feita até 96 horas no período pós-operatório imediato ou pelo menos 4 semanas após a cirurgia, dentro de 14 dias antes do registro. Se a varredura de 96 horas for mais de 14 dias antes do registro, a varredura precisa ser repetida.
9. Os pacientes devem ter feito radioterapia prévia com ou sem quimioterapia e devem ter progredido após a radioterapia e devem ter um intervalo >=12 semanas desde o término da radioterapia até a data de registro para minimizar a possibilidade de pseudoprogressão.
10. Os pacientes em tratamento com medicamentos antiepilépticos que não sejam inibidores ou indutores conhecidos do CYP3A4 devem estar recebendo uma dose estável por pelo menos 2 semanas sem evidência de convulsões no momento do registro.

Critérios de Exclusão (Braço de Tratamento B)

1. Os pacientes podem não ter feito quimioterapia, terapia hormonal ou terapia biológica nas 4 semanas anteriores à entrada no estudo, com exceção de mitomicina C ou nitrosoureias, para as quais os pacientes devem estar 6 semanas antes do tratamento anterior. Para pacientes que foram tratados com terapia direcionada, 5 meias-vidas dessa terapia (ou 28 dias, o que for menor) devem ter passado antes da inclusão no estudo. Exceções adicionais: Os seguintes medicamentos específicos têm tempos de recuperação mais curtos: 14 dias para vincristina, 21 dias para procarbazina e 7 dias para agentes não citotóxicos, como interferon, tamoxifeno, talidomida e ácido cis-retinóico.

2. Os pacientes não podem ter nenhuma condição concomitante que possa comprometer os objetivos deste estudo e a adesão e capacidade dos pacientes de tolerar esta terapia e completar pelo menos 2 ciclos de terapia, incluindo, mas não limitado ao seguinte:

   • Insuficiência cardíaca congestiva ou angina pectoris não controlada, história prévia de infarto do miocárdio dentro de 1 ano desde a entrada no estudo, hipertensão não controlada ou arritmias.
   • Infecção ativa.
   • Diabetes mellitus instável.
   • Transtorno psiquiátrico que pode interferir no consentimento e/ou no cumprimento do protocolo.
3. Mulheres grávidas ou amamentando.
4. Pacientes com outra neoplasia maligna nos últimos 3 anos, exceto: câncer de pele não melanoma tratado curativamente; ou carcinoma in situ, do colo do útero ou da mama, que não requer tratamento adicional.
5. Pacientes com infecção conhecida por HIV, HBV ou HCV.
6. Pacientes com um diagnóstico subjacente ou estado de doença associado a um risco aumentado de sangramento.
7. Atividade convulsiva descontrolada.
8. Os pacientes não podem ser tratados com inibidores ou indutores conhecidos do CYP3A4.

Critérios de inclusão e exclusão para combinação de CTO e Temodar® em combinação com radioterapia (braço de tratamento C):

Critérios de inclusão (braço de tratamento C)

Além dos critérios de inclusão para função adequada dos órgãos, conforme definido para pacientes com tumores sólidos avançados ou metastáticos, os pacientes inscritos no Braço C (Terapia Combinada CTO e Temodar® em combinação com radioterapia) devem atender aos seguintes critérios de inclusão:

1. Os pacientes devem ter glioblastoma recém-diagnosticado comprovado histologicamente ou outros gliomas malignos. Nota: Pacientes com oligodendroglioma anaplásico com deleção 1p/19q ou status 1p/19q desconhecido não são elegíveis
2. Os pacientes devem ter uma expectativa de vida de pelo menos 8 semanas
3. Os pacientes devem ter um status de desempenho de 0, 1 ou 2 (escala ECOG).
4. Os pacientes devem ser homens e mulheres >=18 anos de idade.
5. Os pacientes devem ter passado por uma ressonância magnética realizada dentro de 14 dias antes do registro e devem estar em uma dose de esteróide estável por pelo menos 5 dias. Se a dose de esteroide for aumentada entre a data da imagem e o registro, uma nova ressonância magnética de linha de base é necessária.
6. Os pacientes em tratamento com medicamentos antiepilépticos que não sejam inibidores ou indutores conhecidos do CYP3A4 devem estar recebendo uma dose estável por pelo menos 2 semanas sem evidência de convulsões no momento do registro.

Critérios de Exclusão (Braço de Tratamento C)

1. Os pacientes podem não ter feito quimioterapia, terapia hormonal ou terapia biológica para gliomas.

2. Os pacientes não podem ter nenhuma condição concomitante que possa comprometer os objetivos deste estudo e a adesão e capacidade dos pacientes de tolerar esta terapia e completar pelo menos 2 ciclos de terapia, incluindo, mas não limitado ao seguinte:

   • Insuficiência cardíaca congestiva ou angina pectoris não controlada, história prévia de infarto do miocárdio dentro de 1 ano desde a entrada no estudo, hipertensão não controlada ou arritmias.
   • Infecção ativa.
   • Diabetes mellitus instável.
   • Transtorno psiquiátrico que pode interferir no consentimento e/ou no cumprimento do protocolo.
3. Mulheres grávidas ou amamentando.
4. Pacientes com outra neoplasia maligna nos últimos 3 anos, exceto: câncer de pele não melanoma tratado curativamente; ou carcinoma in situ, do colo do útero ou da mama, que não requer tratamento adicional.
5. Pacientes com infecção conhecida por HIV, HBV ou HCV.
6. Pacientes com um diagnóstico subjacente ou estado de doença associado a um risco aumentado de sangramento.
7. Atividade convulsiva descontrolada.
8. Os pacientes não podem ser tratados com inibidores ou indutores conhecidos do CYP3A4.
9. Pacientes com oligodendroglioma anaplásico com deleção 1p/19q ou status 1p/19q desconhecido são excluídos.