Seguridad y tolerabilidad del orotato de carboxyamidotriazol (CTO) en tumores sólidos o con Temodar® en glioblastoma u otros gliomas malignos recurrentes o en combinación con Temodar® y radioterapia para pacientes con glioblastoma y gliomas malignos recién diagnosticados

Criterios de inclusión (Brazo de tratamiento A)

1. Los pacientes deben tener tumores sólidos confirmados histológicamente que sean avanzados o metastásicos y refractarios después de la terapia estándar, o para los cuales no existe una terapia estándar.
2. Los pacientes deben tener una enfermedad medible según la definición de RECIST versión 1.1.
3. Los pacientes deben haber recibido terapia anticancerígena previa o no ser elegibles para ninguna terapia convencional establecida, ya sea quirúrgica o farmacológica.
4. Los pacientes deben haberse recuperado de todos los efectos adversos agudos (excluyendo la alopecia) de terapias previas al inicio o <= grado 1 antes del ingreso al estudio.
5. Los pacientes deben tener un estado funcional de 0, 1 o 2.
6. Los pacientes deben ser hombres y mujeres mayores de 18 años.
7. Los pacientes deben tener una función adecuada de la médula ósea, definida como un recuento absoluto de neutrófilos >=1,5 x 10^9/L y un recuento de plaquetas >= 100 x 10^9/L.
8. Los pacientes deben tener una función renal adecuada, definida como creatinina sérica <= 1,2 mg/dl (si > 1,2 mg/dl, el aclaramiento de creatinina calculado [mediante el método de Cockcroft-Gault] debe ser >= 60 ml/min/1,73). m^2).
9. Los pacientes deben tener una función hepática adecuada, definida como bilirrubina total en plasma <= 1,5 mg, alanina transaminasa (ALT) y aspartato transaminasa (AST) <= 2,5 X LSN. Los pacientes con la enfermedad de Gilbert fuera de estos límites se consideran no elegibles.
10. Las pacientes en edad fértil deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero u orina en el momento de la evaluación previa al tratamiento.
11. Los pacientes con potencial reproductivo deben aceptar usar al menos una forma de anticoncepción de barrera antes de ingresar al estudio y hasta 30 días después de la última administración del fármaco del estudio.
12. El investigador debe considerar que los pacientes son capaces de proporcionar un consentimiento informado y deben estar dispuestos a proporcionar un consentimiento informado por escrito antes del inicio de cualquier procedimiento específico del estudio.
13. Los pacientes deben tener una esperanza de vida de al menos 12 semanas.

Criterios de exclusión (grupo de tratamiento A)

1. Es posible que los pacientes no hayan recibido quimioterapia, terapia hormonal, radioterapia o terapia biológica previas en las 4 semanas anteriores al ingreso al estudio, con la excepción de mitomicina C o nitrosoureas, para las cuales los pacientes deben tener 6 semanas de tratamiento previo. Para los pacientes que han sido tratados con terapia dirigida, deben haber pasado 5 vidas medias de esa terapia (o 28 días, lo que sea más corto) antes de la inscripción en el estudio.

2. Los pacientes no pueden tener ninguna afección concomitante que pueda comprometer los objetivos de este estudio y el cumplimiento y la capacidad de los pacientes para tolerar esta terapia y completar al menos 2 ciclos de terapia, incluidos, entre otros, los siguientes:

   • Insuficiencia cardíaca congestiva o angina de pecho no controlada, antecedentes de infarto de miocardio en el plazo de 1 año desde el ingreso al estudio, hipertensión no controlada o arritmias.
   • Infección activa.
   • diabetes mellitus inestable
   • Trastorno psiquiátrico que puede interferir con el consentimiento y/o el cumplimiento del protocolo.
3. Mujeres embarazadas o lactantes.
4. Pacientes con otra neoplasia maligna en los últimos 3 años, excepto: cáncer de piel no melanoma tratado curativamente; o carcinoma in situ, ya sea de cuello uterino o de mama, que no requiere tratamiento adicional.
5. Pacientes con infección conocida por VIH, VHB o VHC.
6. Pacientes con un diagnóstico subyacente o un estado patológico asociado con un mayor riesgo de hemorragia.
7. Pacientes con metástasis del sistema nervioso central. Se requiere una tomografía computarizada o una resonancia magnética basal del cerebro solo en caso de sospecha clínica de metástasis en el sistema nervioso central. También se excluyen los pacientes con evidencia de afectación cerebral, enfermedad leptomeníngea o trastorno convulsivo.
8. Es posible que los pacientes no sean tratados con inhibidores o inductores conocidos de CYP3A4.

Criterios de inclusión y exclusión para la combinación de CTO más Temodar® (Brazo de tratamiento B): Criterios de inclusión (Brazo de tratamiento B)

Además de los criterios de inclusión para la función adecuada de los órganos como se define para los pacientes con tumores sólidos avanzados o metastásicos, los pacientes inscritos en el Grupo B (Terapia combinada CTO más Temodar-R) deben cumplir con los siguientes criterios de inclusión:

1. Los pacientes deben tener glioblastoma maligno comprobado histológicamente u otros gliomas malignos recurrentes.
2. El tumor medible debe estar presente en la resonancia magnética realzada con gadolinio.
3. Los pacientes deben tener una esperanza de vida de al menos 8 semanas.
4. Los pacientes deben tener un estado funcional de 0, 1 o 2 (escala ECOG).
5. Los pacientes deben ser hombres y mujeres mayores de 18 años.
6. Los pacientes deben haberse recuperado de todos los efectos adversos agudos (excluyendo la alopecia) de terapias previas al inicio o <= grado 1 antes del ingreso al estudio.
7. Los pacientes deben haber mostrado evidencia radiográfica inequívoca de progresión del tumor mediante resonancia magnética realizada dentro de los 14 días anteriores al registro y deben estar en una dosis de esteroides que se haya mantenido estable durante al menos 5 días. Si se aumenta la dosis de esteroides entre la fecha de obtención de imágenes y el registro, se requiere una nueva resonancia magnética de referencia.

8. Los pacientes que se hayan sometido a una resección reciente por un tumor maligno recurrente o progresivo serán elegibles siempre que se cumplan todas las condiciones siguientes:

   1. Se han recuperado de los efectos de la cirugía.
   2. La extensión de la enfermedad residual se evalúa después de la operación, con una resonancia magnética realizada a más tardar 96 horas en el período postoperatorio inmediato o al menos 4 semanas después de la operación, dentro de los 14 días anteriores al registro. Si el escaneo de 96 horas es más de 14 días antes del registro, se debe repetir el escaneo.
9. Los pacientes deben haber recibido radioterapia previa con o sin quimioterapia y deben haber progresado después de la radioterapia y deben tener un intervalo de >=12 semanas desde la finalización de la radioterapia hasta la fecha de registro para minimizar la posibilidad de pseudoprogresión.
10. Los pacientes en tratamiento con fármacos antiepilépticos que no sean inhibidores o inductores conocidos de CYP3A4 deben haber estado recibiendo una dosis estable durante al menos 2 semanas sin evidencia de convulsiones en el momento del registro.

Criterios de exclusión (Brazo de tratamiento B)

1. Es posible que los pacientes no hayan recibido quimioterapia, terapia hormonal o terapia biológica previas en las 4 semanas anteriores al ingreso al estudio, con la excepción de la mitomicina C o las nitrosoureas, para las cuales los pacientes deben tener 6 semanas de tratamiento previo. Para los pacientes que han sido tratados con terapia dirigida, deben haber pasado 5 vidas medias de esa terapia (o 28 días, lo que sea más corto) antes de la inscripción en el estudio. Excepciones adicionales: los siguientes medicamentos específicos tienen tiempos de recuperación más cortos permitidos: 14 días para vincristina, 21 días para procarbazina y 7 días para agentes no citotóxicos como interferón, tamoxifeno, talidomida y ácido cis-retinoico.

2. Los pacientes no pueden tener ninguna afección concomitante que pueda comprometer los objetivos de este estudio y el cumplimiento y la capacidad de los pacientes para tolerar esta terapia y completar al menos 2 ciclos de terapia, incluidos, entre otros, los siguientes:

   • Insuficiencia cardíaca congestiva o angina de pecho no controlada, antecedentes de infarto de miocardio en el plazo de 1 año desde el ingreso al estudio, hipertensión no controlada o arritmias.
   • Infección activa.
   • Diabetes mellitus inestable.
   • Trastorno psiquiátrico que puede interferir con el consentimiento y/o el cumplimiento del protocolo.
3. Mujeres embarazadas o lactantes.
4. Pacientes con otra neoplasia maligna en los últimos 3 años, excepto: cáncer de piel no melanoma tratado curativamente; o carcinoma in situ, ya sea de cuello uterino o de mama, que no requiere tratamiento adicional.
5. Pacientes con infección conocida por VIH, VHB o VHC.
6. Pacientes con un diagnóstico subyacente o un estado patológico asociado con un mayor riesgo de hemorragia.
7. Actividad convulsiva descontrolada.
8. Es posible que los pacientes no sean tratados con inhibidores o inductores conocidos de CYP3A4.

Criterios de inclusión y exclusión para la combinación de OTC y Temodar® en combinación con radioterapia (grupo de tratamiento C):

Criterios de inclusión (Brazo de tratamiento C)

Además de los criterios de inclusión para la función adecuada de los órganos según se define para los pacientes con tumores sólidos avanzados o metastásicos, los pacientes inscritos en el Grupo C (Terapia combinada de CTO y Temodar® en combinación con radioterapia) deben cumplir con los siguientes criterios de inclusión:

1. Los pacientes deben tener glioblastoma recién diagnosticado histológicamente probado u otros gliomas malignos. Nota: Los pacientes con oligodendroglioma anaplásico con deleción 1p/19q o estado 1p/19q desconocido no son elegibles
2. Los pacientes deben tener una esperanza de vida de al menos 8 semanas.
3. Los pacientes deben tener un estado funcional de 0, 1 o 2 (escala ECOG).
4. Los pacientes deben ser hombres y mujeres mayores de 18 años.
5. Los pacientes deben haberse sometido a una resonancia magnética realizada dentro de los 14 días anteriores al registro y deben recibir una dosis de esteroides que haya sido estable durante al menos 5 días. Si se aumenta la dosis de esteroides entre la fecha de la imagen y el registro, se requiere una nueva resonancia magnética de referencia.
6. Los pacientes en tratamiento con fármacos antiepilépticos que no sean inhibidores o inductores conocidos de CYP3A4 deben haber estado recibiendo una dosis estable durante al menos 2 semanas sin evidencia de convulsiones en el momento del registro.

Criterios de exclusión (Brazo de tratamiento C)

1. Es posible que los pacientes no hayan recibido quimioterapia, terapia hormonal o terapia biológica previa para los gliomas.

2. Los pacientes no pueden tener ninguna afección concomitante que pueda comprometer los objetivos de este estudio y el cumplimiento y la capacidad de los pacientes para tolerar esta terapia y completar al menos 2 ciclos de terapia, incluidos, entre otros, los siguientes:

   • Insuficiencia cardíaca congestiva o angina de pecho no controlada, antecedentes de infarto de miocardio en el plazo de 1 año desde el ingreso al estudio, hipertensión no controlada o arritmias.
   • Infección activa.
   • Diabetes mellitus inestable.
   • Trastorno psiquiátrico que puede interferir con el consentimiento y/o el cumplimiento del protocolo.
3. Mujeres embarazadas o lactantes.
4. Pacientes con otra neoplasia maligna en los últimos 3 años, excepto: cáncer de piel no melanoma tratado curativamente; o carcinoma in situ, ya sea de cuello uterino o de mama, que no requiere tratamiento adicional.
5. Pacientes con infección conocida por VIH, VHB o VHC.
6. Pacientes con un diagnóstico subyacente o un estado patológico asociado con un mayor riesgo de hemorragia.
7. Actividad convulsiva descontrolada.
8. Es posible que los pacientes no sean tratados con inhibidores o inductores conocidos de CYP3A4.
9. Se excluyen los pacientes con oligodendroglioma anaplásico con deleción 1p/19q o estado 1p/19q desconocido.