Sicurezza e tollerabilità del carbossiamidotriazolo orotato (CTO) nei tumori solidi o con Temodar® nel glioblastoma o altri gliomi maligni ricorrenti o in combinazione con Temodar® e radioterapia per pazienti con glioblastoma e gliomi maligni di nuova diagnosi

Criteri di inclusione (braccio di trattamento A)

1. I pazienti devono avere tumori solidi confermati istologicamente che sono avanzati o metastatici e refrattari dopo la terapia standard o per i quali non esiste una terapia standard.
2. I pazienti devono avere una malattia misurabile come definito da RECIST versione 1.1.
3. I pazienti devono aver ricevuto una precedente terapia antitumorale o non essere idonei per alcuna terapia convenzionale stabilita, sia chirurgica che farmacologica.
4. I pazienti devono essersi ripresi da tutti gli effetti avversi acuti (esclusa l'alopecia) delle terapie precedenti al basale o <= grado 1 prima dell'ingresso nello studio.
5. I pazienti devono avere un performance status di 0, 1 o 2.
6. I pazienti devono essere uomini e donne >=18 anni di età.
7. I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità del midollo osseo, definita come una conta assoluta dei neutrofili >=1,5 x 10^9/L e una conta piastrinica >= 100 x 10^9/L.
8. I pazienti devono avere una funzionalità renale adeguata, definita come creatinina sierica <= 1,2 mg/dL (se > 1,2 mg/dL, una clearance della creatinina calcolata [secondo il metodo Cockcroft-Gault] deve essere >=60 mL/min/1,73 m^2).
9. I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità epatica, definita come bilirubina totale plasmatica <=1,5 mg, alanina transaminasi (ALT) e aspartato transaminasi (AST) <=2,5 X ULN. I pazienti con malattia di Gilbert al di fuori di questi limiti sono giudicati non idonei.
10. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un risultato negativo del test di gravidanza su siero o urina al momento dello screening pre-trattamento.
11. I pazienti con potenziale riproduttivo devono accettare di utilizzare almeno una forma di contraccezione di barriera prima dell'ingresso nello studio e fino a 30 giorni dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio.
12. I pazienti devono essere giudicati in grado dallo sperimentatore di fornire il consenso informato e devono essere disposti a fornire il consenso informato scritto prima dell'inizio di qualsiasi procedura specifica dello studio.
13. I pazienti devono avere un'aspettativa di vita di almeno 12 settimane.

Criteri di esclusione (braccio di trattamento A)

1. I pazienti potrebbero non aver ricevuto in precedenza chemioterapia, terapia ormonale, radioterapia o terapia biologica nelle 4 settimane precedenti l'ingresso nello studio, ad eccezione della mitomicina C o delle nitrosouree, per le quali i pazienti devono essere a 6 settimane dal trattamento precedente. Per i pazienti che sono stati trattati con una terapia mirata, devono essere trascorse 5 emivite di tale terapia (o 28 giorni, a seconda di quale sia il periodo più breve) prima dell'arruolamento nello studio.

2. I pazienti potrebbero non avere alcuna condizione concomitante che potrebbe compromettere gli obiettivi di questo studio e la compliance e la capacità dei pazienti di tollerare questa terapia e completare almeno 2 cicli di terapia, inclusi, ma non limitati a quanto segue:

   • Insufficienza cardiaca congestizia o angina pectoris incontrollata, precedente storia di infarto del miocardio entro 1 anno dall'ingresso nello studio, ipertensione incontrollata o aritmie.
   • Infezione attiva.
   • Diabete mellito instabile
   • Disturbo psichiatrico che può interferire con il consenso e/o la conformità al protocollo.
3. Donne incinte o che allattano.
4. Pazienti con un altro tumore maligno negli ultimi 3 anni eccetto: cancro della pelle non melanoma trattato in modo curativo; o carcinoma in situ, della cervice o della mammella, che non richiede ulteriore trattamento.
5. Pazienti con infezione nota da HIV, HBV o HCV.
6. Pazienti con una diagnosi di base o uno stato patologico associato ad un aumentato rischio di sanguinamento.
7. Pazienti con metastasi del sistema nervoso centrale. La scansione basale TC o RM del cervello è richiesta solo in caso di sospetto clinico di metastasi del sistema nervoso centrale. Sono esclusi anche i pazienti con evidenza di coinvolgimento cerebrale, malattia leptomeningea o disturbo convulsivo.
8. I pazienti non possono essere trattati con noti inibitori o induttori del CYP3A4.

Criteri di inclusione ed esclusione per la combinazione CTO Plus Temodar® (Braccio di trattamento B): Criteri di inclusione (Braccio di trattamento B)

Oltre ai criteri di inclusione per un'adeguata funzionalità d'organo come definito per i pazienti con tumori solidi avanzati o metastatici, i pazienti arruolati nel braccio B (terapia combinata CTO Plus Temodar-R) devono soddisfare i seguenti criteri di inclusione:

1. I pazienti devono avere un glioblastoma maligno istologicamente provato o altri gliomi maligni ricorrenti.
2. Il tumore misurabile deve essere presente alla risonanza magnetica con gadolinio.
3. I pazienti devono avere un'aspettativa di vita di almeno 8 settimane.
4. I pazienti devono avere un Performance Status di 0, 1 o 2 (scala ECOG).
5. I pazienti devono essere uomini e donne >=18 anni di età.
6. I pazienti devono essersi ripresi da tutti gli effetti avversi acuti (esclusa l'alopecia) delle terapie precedenti al basale o <= grado 1 prima dell'ingresso nello studio.
7. I pazienti devono aver mostrato prove radiografiche inequivocabili per la progressione del tumore mediante risonanza magnetica da eseguire entro 14 giorni prima della registrazione e devono essere trattati con una dose di steroidi stabile per almeno 5 giorni. Se la dose di steroidi viene aumentata tra la data dell'imaging e la registrazione, è necessaria una nuova scansione MRI di base.

8. I pazienti che sono stati sottoposti a resezione recente per tumore maligno ricorrente o progressivo saranno idonei purché si applichino tutte le seguenti condizioni:

   1. Si sono ripresi dagli effetti dell'intervento chirurgico
   2. L'estensione della malattia residua viene valutata dopo l'intervento, con una scansione MRI eseguita entro e non oltre 96 ore nell'immediato periodo postoperatorio o almeno 4 settimane dopo l'intervento, entro 14 giorni prima della registrazione. Se la scansione di 96 ore è più di 14 giorni prima della registrazione, la scansione deve essere ripetuta.
9. I pazienti devono essere stati precedentemente sottoposti a radioterapia con o senza chemioterapia e devono essere progrediti dopo la radioterapia e devono avere un intervallo >=12 settimane dal completamento della radioterapia alla data di registrazione per ridurre al minimo la possibilità di pseudo-progressione.
10. I pazienti in trattamento con farmaci antiepilettici che non sono noti inibitori o induttori del CYP3A4 devono aver ricevuto una dose stabile per almeno 2 settimane senza evidenza di convulsioni al momento della registrazione.

Criteri di esclusione (braccio di trattamento B)

1. I pazienti potrebbero non aver ricevuto in precedenza chemioterapia, terapia ormonale o terapia biologica nelle 4 settimane precedenti l'ingresso nello studio, ad eccezione della mitomicina C o delle nitrosouree, per le quali i pazienti devono essere a 6 settimane dal trattamento precedente. Per i pazienti che sono stati trattati con una terapia mirata, devono essere trascorse 5 emivite di tale terapia (o 28 giorni, a seconda di quale sia il periodo più breve) prima dell'arruolamento nello studio. Ulteriori eccezioni: ai seguenti farmaci specifici sono consentiti tempi di recupero più brevi: 14 giorni per vincristina, 21 giorni per procarbazina e 7 giorni per agenti non citotossici come interferone, tamoxifene, talidomide e acido cis-retinoico.

2. I pazienti potrebbero non avere alcuna condizione concomitante che potrebbe compromettere gli obiettivi di questo studio e la compliance e la capacità dei pazienti di tollerare questa terapia e completare almeno 2 cicli di terapia, inclusi, ma non limitati a quanto segue:

   • Insufficienza cardiaca congestizia o angina pectoris incontrollata, precedente storia di infarto del miocardio entro 1 anno dall'ingresso nello studio, ipertensione incontrollata o aritmie.
   • Infezione attiva.
   • Diabete mellito instabile.
   • Disturbo psichiatrico che può interferire con il consenso e/o la conformità al protocollo.
3. Donne incinte o che allattano.
4. Pazienti con un altro tumore maligno negli ultimi 3 anni eccetto: cancro della pelle non melanoma trattato in modo curativo; o carcinoma in situ, della cervice o della mammella, che non richiede ulteriore trattamento.
5. Pazienti con infezione nota da HIV, HBV o HCV.
6. Pazienti con una diagnosi di base o uno stato patologico associato ad un aumentato rischio di sanguinamento.
7. Attività convulsiva incontrollata.
8. I pazienti non possono essere trattati con noti inibitori o induttori del CYP3A4.

Criteri di inclusione ed esclusione per la combinazione CTO e Temodar® in combinazione con radioterapia (braccio di trattamento C):

Criteri di inclusione (braccio di trattamento C)

Oltre ai criteri di inclusione per un'adeguata funzionalità d'organo come definito per i pazienti con tumori solidi avanzati o metastatici, i pazienti arruolati nel braccio C (terapia combinata CTO e Temodar® in combinazione con radioterapia) devono soddisfare i seguenti criteri di inclusione:

1. I pazienti devono avere un glioblastoma di nuova diagnosi istologicamente provato o altri gliomi maligni. Nota: i pazienti con oligodendroglioma anaplastico con delezione 1p/19q o stato 1p/19q sconosciuto non sono idonei
2. I pazienti devono avere un'aspettativa di vita di almeno 8 settimane
3. I pazienti devono avere un Performance Status di 0, 1 o 2 (scala ECOG).
4. I pazienti devono essere uomini e donne >=18 anni di età.
5. I pazienti devono essere stati sottoposti a una scansione MRI eseguita entro 14 giorni prima della registrazione e devono assumere una dose di steroidi stabile da almeno 5 giorni. Se la dose di steroidi viene aumentata tra la data dell'imaging e la registrazione, è necessaria una nuova risonanza magnetica basale.
6. I pazienti in trattamento con farmaci antiepilettici che non sono noti inibitori o induttori del CYP3A4 devono aver ricevuto una dose stabile per almeno 2 settimane senza evidenza di convulsioni al momento della registrazione.

Criteri di esclusione (braccio di trattamento C)

1. I pazienti potrebbero non aver ricevuto alcuna precedente chemioterapia, terapia ormonale o terapia biologica per i gliomi.

2. I pazienti potrebbero non avere alcuna condizione concomitante che potrebbe compromettere gli obiettivi di questo studio e la compliance e la capacità dei pazienti di tollerare questa terapia e completare almeno 2 cicli di terapia, inclusi, ma non limitati a quanto segue:

   • Insufficienza cardiaca congestizia o angina pectoris incontrollata, precedente storia di infarto del miocardio entro 1 anno dall'ingresso nello studio, ipertensione incontrollata o aritmie.
   • Infezione attiva.
   • Diabete mellito instabile.
   • Disturbo psichiatrico che può interferire con il consenso e/o la conformità al protocollo.
3. Donne incinte o che allattano.
4. Pazienti con un altro tumore maligno negli ultimi 3 anni eccetto: cancro della pelle non melanoma trattato in modo curativo; o carcinoma in situ, della cervice o della mammella, che non richiede ulteriore trattamento.
5. Pazienti con infezione nota da HIV, HBV o HCV.
6. Pazienti con una diagnosi di base o uno stato patologico associato ad un aumentato rischio di sanguinamento.
7. Attività convulsiva incontrollata.
8. I pazienti non possono essere trattati con noti inibitori o induttori del CYP3A4.
9. Sono esclusi i pazienti con oligodendroglioma anaplastico con delezione 1p/19q o stato 1p/19q sconosciuto.