Appariement des génotypes et des médicaments sérotoninergiques pour l'alcoolisme

Les médicaments et la génétique ont été identifiés comme des priorités de recherche par le NIAAA. La présente demande propose de tester deux hypothèses d'appariement génétique-médicament afin de mieux comprendre l'hétérogénéité chez les alcooliques. La science fondamentale, le traitement et les recherches génétiques antérieures suggèrent que les buveurs actifs avec la variante génétique LL du transporteur de la sérotonine 5'-HTTLPR (un facteur de risque génétique hypothétique pour l'apparition précoce de l'alcoolisme) répondront mieux à l'ondansétron qu'à la sertraline ou au placebo. À l'inverse, les buveurs actifs avec la variante génétique SS ou SL du transporteur de la sérotonine 5'-HTTLPR (un facteur de risque génétique hypothétique pour l'alcoolisme tardif) répondront mieux à la sertraline qu'à l'ondansétron ou au placebo. L'objectif de cette recherche est d'apparier et de mésapparier les traitements sérotoninergiques aux variantes génétiques polymorphes dans une étude de laboratoire de conception 2 x 2 contrôlée par placebo en double aveugle où les 2 bras seront contrebalancés. Les objectifs spécifiques sont d'étudier : (1) si les porteurs de LL recevant de l'ondansétron entraînent une réduction significative de la consommation d'alcool au cours d'une expérience d'auto-administration d'alcool (ASAE) et pendant la période de traitement ; (2) si les porteurs de SL et de SS recevant de la sertraline entraîneront une réduction significative de la consommation d'alcool pendant une ASAE et pendant la période de traitement ; (3) examiner le mécanisme d'action du besoin impérieux et les effets subjectifs au cours des séances ASAE : (4) s'il y a une réduction de la consommation d'alcool pendant les ASAE en présence des variantes LG et LA 5-HTTLPR et lorsque les participants LL reçoivent de l'ondansétron ou lorsque les participants LL reçoivent de la sertraline ; (5) si les objectifs primaires sont modérés par la présence du polymorphisme C(-1019)G du promoteur du gène 5-HT1A. Nous proposons de randomiser 132 participants alcoolodépendants ne cherchant pas de traitement en fonction de leur génotype variant 5'-HTTLPR (LL ou SS/SL) dans l'un des deux bras contrebalancés : par ex. les sujets du premier bras recevront d'abord un médicament (soit 200 mg/jour de sertraline, soit ondansétron 0,5 mg/jour) pendant trois semaines, suivi d'un ASAE, puis recevront un placebo pendant trois semaines (il s'agira d'une portion en simple aveugle à utiliser comme un groupe de comparaison et pour éliminer les effets pharmacodynamiques du premier médicament) suivie d'une deuxième ASAE. Enfin, les participants recevront le deuxième médicament pendant trois semaines suivi d'un troisième ASAE. Les volontaires du deuxième bras recevront les mêmes médicaments de manière contrebalancée. Il y aura un titrage à la baisse d'une semaine après les premier et troisième segments pour tous les sujets. L'objectif à long terme de cette recherche proposée est d'examiner l'appariement des traitements sérotoninergiques pour la dépendance à l'alcool sur la base du génotypage et de commencer à étudier la variation des patients lorsqu'ils sont appariés de manière prospective avec un traitement sérotoninergique ou l'autre.