Genótipos correspondentes e medicamentos serotoninérgicos para alcoolismo

Medicamentos e genética foram identificados como prioridades de pesquisa pelo NIAAA. O presente pedido propõe testar duas hipóteses de correspondência genética-droga para entender melhor a heterogeneidade entre alcoólatras. A ciência básica anterior, o tratamento e a pesquisa genética sugerem que bebedores ativos com a variante genética LL do transportador de serotonina 5'-HTTLPR (um fator de risco genético hipotético para alcoolismo precoce) responderão melhor ao ondansetrona do que à sertralina ou ao placebo. Por outro lado, bebedores ativos com a variante genética SS ou SL do transportador de serotonina 5'-HTTLPR (um fator de risco genético hipotético para alcoolismo de início tardio) responderão melhor à sertralina do que ao ondansetron ou placebo. O objetivo desta pesquisa é combinar e não combinar tratamentos serotoninérgicos com variantes polimórficas genéticas em um estudo de laboratório duplo-cego controlado por placebo 2 x 2, onde os 2 braços serão contrabalançados. Os objetivos específicos são investigar: (1) se os portadores de LL recebendo ondansetron resultam em uma redução significativa no consumo de álcool durante um experimento de autoadministração de álcool (ASAE) e durante o período de tratamento; (2) se os portadores de SL e SS recebendo sertralina resultarão em uma redução significativa no consumo de álcool durante um ASAE e durante o período de tratamento; (3) examinar o mecanismo de ação para o desejo e os efeitos subjetivos durante as sessões de ASAE: (4) se há uma redução no consumo de álcool durante os ASAEs na presença das variantes LG e LA 5-HTTLPR e quando os participantes LL recebem ondansetrona ou quando os participantes LL recebem sertralina; (5) se os objetivos primários forem moderados pela presença do polimorfismo C (-1019) G do promotor do gene 5-HT1A. Propomos randomizar 132 participantes dependentes de álcool que não procuram tratamento com base em seu genótipo variante 5'-HTTLPR (LL ou SS/SL) em um dos dois braços contrabalançados: e. os indivíduos no primeiro braço receberão primeiro um medicamento (200 mg/dia de sertralina ou ondansetrona 0,5 mg/dia) por três semanas, seguido de um ASAE e, em seguida, receberão placebo por três semanas (essa será uma porção simples-cega para usar como um grupo de comparação e eliminar os efeitos farmacodinâmicos da primeira droga) seguido por um segundo ASAE. Finalmente, os participantes receberão o segundo medicamento por três semanas, seguido de um terceiro ASAE. Os voluntários do segundo grupo receberão os mesmos medicamentos de forma balanceada. Haverá uma titulação descendente de 1 semana após o primeiro e terceiro segmentos para todos os indivíduos. O objetivo de longo prazo desta pesquisa proposta é examinar a correspondência do tratamento serotoninérgico para dependência de álcool com base na genotipagem e começar a investigar a variação do paciente quando comparado prospectivamente com um tratamento serotoninérgico ou outro.