Overeenkomende genotypen en serotoninerge medicijnen voor alcoholisme

Medicijnen en genetica zijn geïdentificeerd als onderzoeksprioriteiten door NIAAA. De huidige aanvraag stelt voor om twee hypothesen over het matchen van genetische geneesmiddelen te testen om de heterogeniteit onder alcoholisten beter te begrijpen. Eerder fundamenteel wetenschappelijk, behandelings- en genetisch onderzoek suggereert dat actieve drinkers met de LL-genetische variant van de serotoninetransporter 5'-HTTLPR (een veronderstelde genetische risicofactor voor vroeg beginnend alcoholisme) beter zullen reageren op ondansetron dan sertraline of placebo. Omgekeerd zullen actieve drinkers met de SS- of SL-genetische variant van de serotoninetransporter 5'-HTTLPR (een veronderstelde genetische risicofactor voor laat beginnend alcoholisme) beter reageren op sertraline dan op ondansetron of placebo. Het doel van dit onderzoek is om serotonerge behandelingen te matchen en mismatchen met genetische polymorfe varianten in een dubbelblinde, placebogecontroleerde 2 x 2 design laboratoriumstudie waarbij de 2 armen worden gecompenseerd. De specifieke doelstellingen zijn het onderzoeken van: (1) of LL-dragers die ondansetron krijgen, resulteren in een significante vermindering van alcoholgebruik tijdens een zelftoediening van alcohol (ASAE) en tijdens de behandelingsperiode; (2) of SL- en SS-dragers die sertraline krijgen, zullen resulteren in een significante vermindering van alcoholgebruik tijdens een ASAE en tijdens de behandelingsperiode; (3) onderzoek het werkingsmechanisme voor hunkering en subjectieve effecten tijdens de ASAE-sessies: (4) of er een vermindering is in alcoholgebruik tijdens de ASAE's in aanwezigheid van de LG- en LA 5-HTTLPR-varianten en wanneer LL-deelnemers ondansetron krijgen of wanneer LL-deelnemers sertraline krijgen; (5) als de primaire doelen worden gemodereerd door de aanwezigheid van het C(-1019)G-polymorfisme van de 5-HT1A-genpromotor. We stellen voor om 132 niet-behandelingszoekende alcoholafhankelijke deelnemers te randomiseren op basis van hun 5'-HTTLPR-variant genotype (LL of SS/SL) in een van de twee tegengebalanceerde armen: b.v. proefpersonen in de eerste arm krijgen eerst één geneesmiddel (ofwel 200 mg/dag sertraline of ondansetron 0,5 mg/dag) gedurende drie weken, gevolgd door een ASAE, en krijgen daarna gedurende drie weken een placebo (dit zal een enkelblind deel zijn om te gebruiken als een vergelijkingsgroep en om de farmacodynamische effecten van het eerste medicijn uit te wassen) gevolgd door een tweede ASAE. Ten slotte krijgen de deelnemers gedurende drie weken het tweede medicijn, gevolgd door een derde ASAE. Vrijwilligers in de tweede arm krijgen dezelfde medicijnen op een evenwichtige manier. Er zal een neerwaartse titratie van 1 week plaatsvinden na het eerste en derde segment voor alle proefpersonen. Het langetermijndoel van dit voorgestelde onderzoek is het onderzoeken van serotonerge behandelingsovereenkomsten voor alcoholafhankelijkheid op basis van genotypering, en beginnen met het onderzoeken van patiëntenvariatie wanneer prospectief gematcht met de ene of de andere serotonerge behandeling.