Coincidencia de genotipos y medicamentos serotoninérgicos para el alcoholismo

Los medicamentos y la genética han sido identificados como prioridades de investigación por el NIAAA. La presente solicitud propone poner a prueba dos hipótesis de emparejamiento genético-fármaco para comprender mejor la heterogeneidad entre los alcohólicos. La ciencia básica previa, el tratamiento y la investigación genética sugieren que los bebedores activos con la variante genética LL del transportador de serotonina 5'-HTTLPR (un factor de riesgo genético hipotético para el inicio temprano del alcoholismo) responderán mejor al ondansetrón que a la sertralina o al placebo. Por el contrario, los bebedores activos con la variante genética SS o SL del transportador de serotonina 5'-HTTLPR (un factor de riesgo genético hipotético para el alcoholismo de aparición tardía) responderán mejor a la sertralina que al ondansetrón o al placebo. El objetivo de esta investigación es hacer coincidir y no hacer coincidir los tratamientos serotoninérgicos con las variantes polimórficas genéticas en un estudio de laboratorio de diseño 2 x 2 doble ciego controlado con placebo donde se equilibrarán los 2 brazos. Los objetivos específicos son investigar: (1) si los portadores de LL que reciben ondansetrón dan como resultado una reducción significativa en el consumo de alcohol durante un experimento de autoadministración de alcohol (ASAE) y durante el período de tratamiento; (2) si los portadores de SL y SS que reciben sertralina darán como resultado una reducción significativa en el consumo de alcohol durante un ASAE y durante el período de tratamiento; (3) examinar el mecanismo de acción para el deseo y los efectos subjetivos durante las sesiones de ASAE: (4) si hay una reducción en el consumo de alcohol durante los ASAE en presencia de las variantes LG y LA 5-HTTLPR y cuando los participantes de LL reciben ondansetrón o cuando los participantes de LL reciben sertralina; (5) si los objetivos principales están moderados por la presencia del polimorfismo C (-1019) G del promotor del gen 5-HT1A. Proponemos aleatorizar a 132 participantes dependientes del alcohol que no buscan tratamiento en función de su genotipo variante 5'-HTTLPR (LL o SS/SL) en uno de dos brazos contrapesados: p. los sujetos del primer brazo recibirán primero un fármaco (ya sea 200 mg/día de sertralina u ondansetrón 0,5 mg/día) durante tres semanas, seguido de un ASAE, luego recibirán un placebo durante tres semanas (esta será una porción simple ciego para usar como un grupo de comparación y eliminar los efectos farmacodinámicos del primer fármaco) seguido de un segundo ASAE. Finalmente, los participantes recibirán el segundo fármaco durante tres semanas seguido de un tercer ASAE. Los voluntarios del segundo brazo recibirán los mismos medicamentos de forma equilibrada. Habrá una titulación descendente de 1 semana después del primer y tercer segmento para todos los sujetos. El objetivo a largo plazo de esta investigación propuesta es examinar la coincidencia del tratamiento serotoninérgico para la dependencia del alcohol en función de la genotipificación, y comenzar a investigar la variación del paciente cuando se empareja prospectivamente con un tratamiento serotoninérgico u otro.