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Passende Genotypen und serotonerge Medikamente für Alkoholismus

18. Februar 2012 aktualisiert von: George Kenna, Brown University
Sertralin, ein Serotonin-spezifischer Wiederaufnahmehemmer (SSRI), der den basalen Serotoninspiegel erhöht, reduzierte nachweislich den Alkoholkonsum bei Alkoholikern mit geringerem Risiko/Schweregrad und späterem Beginn (LOA), nicht jedoch bei Personen mit früherem Beginn (EOA) mit höherem Risiko/Schweregrad. Im Gegensatz dazu reduzierte Ondansetron, ein 5-HT3-Rezeptor, den Alkoholkonsum bei EOAs, aber nicht bei LOAs. Um diesen Unterschied in der klinischen Wirksamkeit zu erklären, schlägt ein Ansatz vor, dass die unterschiedliche serotonerge Reaktion auf einem funktionellen Polymorphismus der 5-HTTLPR-Promotorregion des Serotonin-Wiederaufnahme-Transporters (SERT) basiert. Diese Allele wurden typischerweise als biallelische Genotypen klassifiziert: LL, SS und SL. Es wird postuliert, dass die LL-Variante mit EOA und die SS/SL-Varianten mit LOA assoziiert sind. Um diese Hypothese zu testen, schlagen die Forscher daher vor, serotonerge Behandlungen mit genetischen polymorphen Varianten [bei 132 nicht behandlungssuchenden alkoholabhängigen Freiwilligen] in einer doppelblinden, placebokontrollierten 2 x 2-Design-Laborstudie aneinander anzupassen oder nicht anzupassen. Die Forscher schlagen vor, nicht behandlungssuchende alkoholabhängige Personen basierend auf ihrem 5'-HTTLPR-Varianten-Genotyp (LL oder SS/SL) in einen von zwei gegengewichtigen Armen zu randomisieren: Die Teilnehmer des ersten Arms (LL) erhalten zuerst ein Medikament ( entweder 200 mg/Tag Sertralin oder Ondansetron 0,5 mg/Tag) für drei Wochen, gefolgt von einem Alkohol-Selbstverabreichungsexperiment (ASAE), [mit einer 1-wöchigen Down-Titrationsphase, wenn Sertralin zuerst verabreicht wurde, während der ersten Woche der „Placebo Zeitraum"] erhalten dann zwei weitere Wochen lang Placebo (dies ist eine einfach verblindete Portion, die als Vergleichsgruppe verwendet wird und um die pharmakodynamischen Wirkungen des ersten Medikaments auszuwaschen), gefolgt von einem zweiten ASAE. Die Teilnehmer erhalten dann drei Wochen lang das zweite Medikament, gefolgt von einem dritten ASAE [alle erhalten das Medikament für einen weiteren Zeitraum von 1 Woche, und diejenigen, die zuletzt Sertralin erhalten, werden heruntertitriert]. Die Teilnehmer des zweiten Arms (SS/SL) erhalten die gleichen Medikamente im gleichen ausgewogenen Design. Personen in beiden Armen erhalten ein wöchentliches Medikationsmanagement, um die Einhaltung der Medikamente zu verbessern. Das langfristige Ziel dieser Forschung ist die prospektive Überprüfung einer serotonergen Therapie, die auf eine Alkoholabhängigkeit abgestimmt ist, basierend auf einer Genotypisierung. Ebenso wichtig ist den Ermittlern der starke Beitrag zusätzlicher genetischer und umweltbedingter Einflüsse zum Alkoholkonsum.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Medikamente und Genetik wurden von NIAAA als Forschungsprioritäten identifiziert. Die vorliegende Anmeldung schlägt vor, zwei Hypothesen zum genetischen Drogenabgleich zu testen, um die Heterogenität unter Alkoholikern besser zu verstehen. Frühere Grundlagenforschung, Behandlung und genetische Forschung deuten darauf hin, dass aktive Trinker mit der genetischen LL-Variante des Serotonintransporters 5'-HTTLPR (ein hypothetischer genetischer Risikofaktor für früh einsetzenden Alkoholismus) besser auf Ondansetron ansprechen als auf Sertralin oder Placebo. Umgekehrt sprechen aktive Trinker mit der genetischen SS- oder SL-Variante des Serotonintransporters 5'-HTTLPR (ein hypothetischer genetischer Risikofaktor für spät einsetzenden Alkoholismus) besser auf Sertralin an als auf Ondansetron oder Placebo. Das Ziel dieser Forschung ist es, serotonerge Behandlungen mit genetischen polymorphen Varianten in einer doppelblinden, placebokontrollierten 2 x 2-Design-Laborstudie, bei der die beiden Arme ausbalanciert werden, abzugleichen und nicht aufeinander abzustimmen. Die spezifischen Ziele sind zu untersuchen: (1) ob LL-Träger, die Ondansetron erhalten, zu einer signifikanten Verringerung des Alkoholkonsums während eines Experiments zur Selbstverabreichung von Alkohol (ASAE) und während der Behandlungsdauer führen; (2) ob SL- und SS-Träger, die Sertralin erhalten, zu einer signifikanten Verringerung des Alkoholkonsums während einer ASAE und während der Behandlungsdauer führen; (3) Untersuchen Sie den Wirkungsmechanismus für Verlangen und subjektive Wirkungen während der ASAE-Sitzungen: (4) ob es eine Verringerung des Alkoholkonsums während der ASAEs in Gegenwart der LG- und LA-5-HTTLPR-Varianten gibt und wenn LL-Teilnehmer Ondansetron erhalten oder wenn LL-Teilnehmer Sertralin erhalten; (5) wenn die primären Ziele durch das Vorhandensein des C (-1019) G-Polymorphismus des 5-HT1A-Genpromotors moderiert werden. Wir schlagen vor, 132 nicht behandlungssuchende alkoholabhängige Teilnehmer basierend auf ihrem 5'-HTTLPR-Varianten-Genotyp (LL oder SS/SL) in einen von zwei gegengewichtigen Armen zu randomisieren: z. Probanden im ersten Arm erhalten zunächst drei Wochen lang ein Medikament (entweder 200 mg/Tag Sertralin oder 0,5 mg Ondansetron/Tag), gefolgt von einem ASAE, dann erhalten sie drei Wochen lang Placebo (dies ist eine einfach verblindete Portion zur Verwendung als einer Vergleichsgruppe und um die pharmakodynamischen Wirkungen des ersten Medikaments auszuwaschen), gefolgt von einem zweiten ASAE. Schließlich erhalten die Teilnehmer drei Wochen lang das zweite Medikament, gefolgt von einem dritten ASAE. Freiwillige im zweiten Arm erhalten die gleichen Medikamente in ausgewogener Weise. Nach dem ersten und dritten Segment findet für alle Probanden eine 1-wöchige Abwärtstitration statt. Das langfristige Ziel dieser vorgeschlagenen Forschung ist es, basierend auf der Genotypisierung eine serotonerge Behandlung zu untersuchen, die für die Alkoholabhängigkeit geeignet ist, und mit der Untersuchung der Patientenvariation zu beginnen, wenn sie prospektiv mit der einen oder der anderen serotonergen Behandlung kombiniert wird.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

79

Phase

  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • Rhode Island
      • Providence, Rhode Island, Vereinigte Staaten, 02912
        • Center for Alcohol and Addiction Studies

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

21 Jahre bis 65 Jahre (ERWACHSENE, OLDER_ADULT)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Ja

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  1. Muss zwischen 21 und 65 Jahre alt sein (einschließlich).
  2. Die Teilnehmer können männlich oder weiblich sein und müssen bei guter Gesundheit sein, wie durch Anamnese, körperliche Ausgangsuntersuchung, EKG, Labortests, Urinanalyse und Vitalfunktionen bestätigt.

  3. Weibliche Teilnehmer müssen sein:

    Postmenopausal für mindestens ein Jahr, chirurgisch steril oder Praktizieren einer wirksamen Methode der Empfängnisverhütung vor Eintritt und während der gesamten Studie; einen negativen Urin-Schwangerschaftstest beim Baseline-Screening und vor den Alkoholprovokationssitzungen haben.

  4. Die Teilnehmer müssen verstehen, dass dies keine Behandlungsstudie ist.
  5. Eine Diagnose der Alkoholabhängigkeit unter Verwendung von Modul E des strukturierten klinischen Interviews für das DSM-IV (SCID). Alkoholabhängig, definiert durch einen AUDIT-Score ≥ 12, und Männer müssen ≥ 35 und Frauen ≥ 28 standardisierte alkoholische Getränke pro Woche konsumieren.
  6. Die Teilnehmer müssen bereit sein, orale Medikamente einzunehmen, sich an das Medikationsschema zu halten und bereit sein, für wöchentliche Besuche und die Alkoholprovokationssitzungen zurückzukehren.
  7. Die Teilnehmer müssen in der Lage sein, schriftliche Anweisungen zu lesen und zu verstehen und alle vom Protokoll geforderten Maßstäbe und Inventare zu verstehen und zu vervollständigen.
  8. Die Teilnehmer müssen eine Einverständniserklärung unterschrieben haben, aus der hervorgeht, dass sie den Zweck und die für die Studie erforderlichen Verfahren und die Bereitschaft zur Teilnahme verstehen.

Ausschlusskriterien:

  1. Schwangere oder stillende Frauen.
  2. Positiver Urin-Drogenscreening zu Studienbeginn auf andere illegale Substanzen als Marihuana.
  3. Teilnehmer werden ausgeschlossen, wenn sie: (a) klinisch signifikante medizinische Anomalien (d. h. EKG, hämatologische Beurteilung, Bilirubin > 150 % der oberen Normgrenze oder ALT- oder AST-Erhöhungen > 300 % der oberen Normgrenze, Biochemie einschließlich Urinanalyse, Elektrolyte). (Personen mit Erkrankungen, die von ihrem Hausarzt angemessen kontrolliert werden, werden nicht ausgeschlossen.)
  4. Aktuelle Einnahme von Psychopharmaka, die nicht abgesetzt werden können
  5. Medizinische Kontraindikationen für die Anwendung von Sertralin oder Ondansetron
  6. Einnahme von Arzneimitteln, die in den Metabolismus eines der beiden Arzneimittel eingreifen, die vom Studienarzt nicht gestoppt werden können.
  7. Allergisch gegen Sertralin oder Ondansetron
  8. Muss zu Beginn der Alkoholprovokationssitzungen eine Atemalkoholkonzentration (BrAC) = 0,000 haben.
  9. Kreatinin-Clearance ≤ 60 dl/min.
  10. Personen, bei denen eine begründete Erwartung besteht, dass sie während des Verfahrens oder anhängiger Anklageerhebungen in eine Institution eingeliefert werden.
  11. Teilnehmer mit signifikanten Alkoholentzugssymptomen (Klinische Institutsentzugsbeurteilung für Alkohol überarbeitet (CIWA-Ar) >10.
  12. lebenslange Depression oder Selbstmord in der Vorgeschichte
  13. Vorgeschichte von Anfällen (z. Epilepsie) oder Migränekopfschmerzen -

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: DIAGNOSE
  • Zuteilung: ZUFÄLLIG
  • Interventionsmodell: SINGLE_GROUP
  • Maskierung: VERDREIFACHEN

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
EXPERIMENTAL: Ondansetron, Placebo, Sertralin
LL-Träger, die Ondansetron im Vergleich zu Placebo oder Sertralin erhalten, werden zu einer signifikanten Verringerung des Alkoholkonsums führen.
Arzneimittel: Ondansetron und Sertralin
Kapsel 0,25 mg zweimal täglich für 21 Tage und Kapsel 100 mg zweimal täglich
EXPERIMENTAL: Sertralin, Placebo, Ondansetron
SL- und SS-Träger, die Sertralin im Vergleich zu Placebo oder Ondansetron erhalten, werden zu einer signifikanten Verringerung des Alkoholkonsums führen.
Arzneimittel: Ondansetron und Sertralin
Kapsel 0,25 mg zweimal täglich für 21 Tage und Kapsel 100 mg zweimal täglich

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Anzahl der konsumierten Getränke/Tag
Zeitfenster: 13 Wochen
Bewertung der Wirksamkeit von Ondansetron zur Reduzierung des Alkoholkonsums bei Teilnehmern, die Träger der LL-Variante des Serotonin-Transportergens (5-HTTLPR) sind: Wir gehen davon aus, dass LL-Träger, die Ondansetron im Vergleich zu Placebo oder Sertralin erhalten, zu einer signifikanten Reduzierung des Alkoholkonsums führen Verbrauch.
13 Wochen

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Anzahl der konsumierten Getränke/Tag.
Zeitfenster: 13 Wochen
Bewertung der Wirksamkeit von Sertralin zur Verringerung des Alkoholkonsums bei Teilnehmern, die entweder die SL- oder SS-Varianten des 5-HTTLPR tragen: Wir nehmen an, dass SL- und SS-Träger, die Sertralin im Vergleich zu Placebo oder Ondansetron erhalten, zu einer signifikanten Verringerung des Alkohols führen Verbrauch.
13 Wochen

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Brown University

Mitarbeiter

National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism (NIAAA)

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Nützliche Links

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. September 2008

Primärer Abschluss (TATSÄCHLICH)

1. Februar 2012

Studienabschluss (TATSÄCHLICH)

1. Februar 2012

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

27. April 2010

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

28. April 2010

Zuerst gepostet (SCHÄTZEN)

29. April 2010

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (SCHÄTZEN)

22. Februar 2012

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

18. Februar 2012

Zuletzt verifiziert

1. Februar 2012

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • AA016079-01A1

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