Une préopératoire au panobinostat (CLBH589C)

Critère d'intégration:

• L'âge du patient est ≥ 18 ans
• Patients atteints de gliome malin de grade 4 confirmé histologiquement ;
• Candidat à la résection chirurgicale de la tumeur ;
• Pas plus de 3 épisodes antérieurs de maladie évolutive ;
• Un intervalle d'au moins 4 semaines entre une résection chirurgicale antérieure ou deux semaines après une biopsie stéréotaxique ;
• Un intervalle d'au moins 12 semaines à compter de la fin de la radiothérapie antérieure, à moins qu'il n'y ait une nouvelle zone de rehaussement compatible avec une tumeur récurrente en dehors du champ de rayonnement, ou qu'il y ait des changements progressifs à l'IRM sur au moins deux examens IRM consécutifs à au moins quatre semaines d'intervalle , ou il y a une progression tumorale prouvée par biopsie ;
• Un intervalle d'au moins 4 semaines après une chimiothérapie antérieure (6 semaines pour les nitrosourées) ou un agent expérimental, à moins que le patient n'ait récupéré de toutes les toxicités prévues associées à cette thérapie ;
• Karnofski * 70 % ;
• Hémoglobine ≥ 9 g/dL, ANC > 1 500 cellules/*l, plaquettes > 150 000 cellules/*l ;
• Créatinine sérique < 1,5 mg/dl ou clairance de la créatinine sur 24 heures ≥ 50 ml/min, SGOT sérique et bilirubine < 1,5 fois la limite supérieure de la normale ; calcium sérique total (corrigé pour l'albumine sérique) ou calcium ionisé ≥ LIN ; potassium sérique ≥ LIN ; sodium sérique ≥ LIN ; albumine sérique ≥ LLN ou 3 g/dl ;
• Cliniquement euthyroïdien (Remarque : les patients sont autorisés à recevoir des suppléments d'hormones thyroïdiennes pour traiter l'hypothyroïdie sous-jacente );
• La MUGA ou ECHO de base doit démontrer une FEVG ≥ la limite inférieure de la normale institutionnelle ;
• Capacité à fournir un consentement éclairé écrit obtenu avant la participation à l'étude et à toute procédure connexe en cours ;

Critère d'exclusion:

• Antécédents HDAC, DAC, inhibiteurs HSP90 ou acide valproïque pour le traitement du cancer
• Patients qui auront besoin d'acide valproïque pour toute condition médicale pendant l'étude ou dans les 5 jours précédant le premier traitement par panobinostat ;
• Utilisation d'antiépileptiques inducteurs du CYP-3A (phénytoïne, fosphénytoïne, carbamazépine, oxcarbazépine, phénobarbitol, primidone);
• Grossesse ou allaitement;
• Co-médication pouvant interférer avec les résultats de l'étude ; par exemple. les agents immunosuppresseurs autres que les corticoïdes ;
• Infection active nécessitant des antibiotiques intraveineux ;
• Bevacizumab antérieur dans les 6 semaines suivant l'inscription à l'étude ;
• Anticoagulation thérapeutique avec warfarine, aspirine, anti-inflammatoires non stéroïdiens ou clopidogrel ;

• Fonction cardiaque altérée, y compris l'un des éléments suivants :

  • Bloc de branche gauche complet ou utilisation d'un stimulateur cardiaque permanent, syndrome du QT long congénital, antécédents ou présence de tachyarythmies ventriculaires, bradycardie au repos cliniquement significative (< 50 battements par minute), QTcF > 450 msec à l'ECG de dépistage ou bloc de branche droit + hémibloc antérieur gauche (bloc bifasciculaire) ;
  • Présence de fibrillation auriculaire (fréquence cardiaque ventriculaire > 100 bpm) ;
  • Antécédents d'angine de poitrine ou d'IM aigu dans les 6 mois ;
  • Insuffisance cardiaque congestive (classification fonctionnelle III-IV de la New York Heart Association) ou MUGA/Echo de base montrant une FEVG < 45 % ;
• Hypertension non contrôlée ;
• Utilisation concomitante de médicaments à risque de provoquer des Torsades de pointes (Voir Tableau 14-1) ;
• Patients avec diarrhée non résolue ≥ grade 2 ;
• Patients atteints de neuropathie périphérique de grade ≥ 2 ;
• Altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption du panobinostat oral (par exemple, maladie ulcéreuse, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption, obstruction ou résection de l'estomac et/ou de l'intestin grêle)
• Autres conditions médicales graves et/ou non contrôlées concomitantes ;
• Utilisation concomitante de toute thérapie anticancéreuse ou radiothérapie ;
• Patientes ayant des antécédents d'une autre tumeur maligne primaire dans les 5 ans autres que le carcinome in situ du col de l'utérus traité curativement ou le carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau ;
• Patients ayant une positivité connue pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou l'hépatite C ; les tests de base pour le VIH et l'hépatite C ne sont pas requis ;
• Patients ayant des antécédents significatifs de non-observance des régimes médicaux ou incapables d'accorder un consentement éclairé fiable.
• Femmes en âge de procréer (WOCBP) ne souhaitant pas utiliser une méthode de contraception à double barrière pendant l'étude et 3 mois après la fin du traitement. L'une de ces méthodes de contraception doit être une méthode de barrière. Les WOCBP sont définies comme des femmes sexuellement matures qui n'ont pas subi d'hystérectomie ou qui n'ont pas été naturellement ménopausées pendant au moins 12 mois consécutifs (c'est-à-dire qui ont eu leurs règles à tout moment au cours des 12 mois consécutifs précédents). Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours suivant la première administration de panobinostat oral ;
• Patients de sexe masculin dont les partenaires sexuels sont WOCBP n'utilisant pas de double méthode de contraception pendant l'étude et 3 mois après la fin du traitement. L'une de ces méthodes doit être un préservatif.