Pré-cirurgia de Panobinostat (CLBH589C)

Critério de inclusão:

• A idade do paciente é ≥ 18 anos
• Pacientes com glioma maligno de grau 4 confirmado histologicamente;
• Candidato à ressecção cirúrgica do tumor;
• Não mais de 3 episódios anteriores de doença progressiva;
• Um intervalo de pelo menos 4 semanas entre a ressecção cirúrgica prévia ou duas semanas da biópsia estereotáxica;
• Um intervalo de pelo menos 12 semanas a partir do final da radioterapia anterior, a menos que haja uma nova área de realce consistente com tumor recorrente fora do campo de radiação, ou haja alterações progressivas na ressonância magnética em pelo menos duas ressonâncias magnéticas consecutivas com pelo menos quatro semanas de intervalo , ou há progressão tumoral comprovada por biópsia;
• Um intervalo de pelo menos 4 semanas da quimioterapia anterior (6 semanas para nitrosoureas) ou agente experimental, a menos que o paciente tenha se recuperado de todas as toxicidades antecipadas associadas a essa terapia;
• Karnofsky * 70%;
• Hemoglobina ≥ 9 g/dL, CAN > 1.500 células/*l, plaquetas > 150.000 células/*l ;
• Creatinina sérica < 1,5 mg/dl ou clearance de creatinina de 24 horas ≥ 50 ml/min, SGOT sérico e bilirrubina < 1,5 vezes o limite superior do normal; cálcio sérico total (corrigido para albumina sérica) ou cálcio ionizado ≥ LIN; potássio sérico ≥ LIN; sódio sérico ≥ LIN; albumina sérica ≥ LIN ou 3g/dl;
• Clinicamente eutireóideo (Nota: os pacientes podem receber suplementos de hormônio tireoidiano para tratar o hipotireoidismo subjacente);
• A MUGA ou ECO basal deve demonstrar FEVE ≥ o limite inferior da normalidade institucional;
• Capacidade de fornecer consentimento informado por escrito obtido antes da participação no estudo e quaisquer procedimentos relacionados sendo executados;

Critério de exclusão:

• Inibidores prévios de HDAC, DAC, HSP90 ou ácido valpróico para o tratamento de câncer
• Pacientes que precisarão de ácido valpróico para qualquer condição médica durante o estudo ou dentro de 5 dias antes do primeiro tratamento com panobinostat;
• Uso de antiepilépticos indutores de CYP-3A (fenitoína, fosfenitoína, carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital, primidona);
• Gravidez ou amamentação;
• Co-medicação que pode interferir nos resultados do estudo; por exemplo. agentes imunossupressores que não sejam corticosteróides;
• Infecção ativa requerendo antibióticos intravenosos;
• Bevacizumabe anterior dentro de 6 semanas após a inscrição no estudo;
• Anticoagulação terapêutica com varfarina, aspirina, anti-inflamatórios não esteróides ou clopidogrel;

• Função cardíaca prejudicada, incluindo qualquer um dos seguintes:

  • Bloqueio completo do ramo esquerdo ou uso de marca-passo cardíaco permanente, síndrome do QT longo congênito, história ou presença de taquiarritmias ventriculares, bradicardia em repouso clinicamente significativa (<50 batimentos por minuto), QTcF > 450 ms no ECG de triagem ou bloqueio do ramo direito + hemibloqueio anterior esquerdo (bloqueio bifascicular);
  • Presença de fibrilação atrial (frequência cardíaca ventricular >100 bpm);
  • História prévia de angina pectoris ou infarto agudo do miocárdio há menos de 6 meses;
  • Insuficiência cardíaca congestiva (classificação funcional III-IV da New York Heart Association) ou MUGA/Eco basal mostra FEVE < 45%;
• Hipertensão descontrolada;
• Uso concomitante de drogas com risco de causar Torsades de pointes (Ver Tabela 14-1);
• Pacientes com diarreia não resolvida ≥ grau 2;
• Pacientes com neuropatia periférica ≥ grau 2;
• Comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção do panobinostat oral (por exemplo, doença ulcerativa, náusea descontrolada, vômito, diarreia, síndrome de má absorção, obstrução ou ressecção do estômago e/ou intestino delgado)
• Outras condições médicas graves e/ou não controladas concomitantes;
• Uso concomitante de qualquer terapia anticancerígena ou radioterapia;
• Pacientes com história de outra malignidade primária dentro de 5 anos, exceto carcinoma in situ do colo do útero tratado curativamente, ou carcinoma basocelular ou escamoso da pele;
• Pacientes com positividade conhecida para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou hepatite C; o teste inicial para HIV e hepatite C não é necessário;
• Pacientes com qualquer histórico significativo de não adesão a regimes médicos ou com incapacidade de conceder um consentimento informado confiável.
• Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) que não desejam usar um método contraceptivo de dupla barreira durante o estudo e 3 meses após o término do tratamento. Um desses métodos de contracepção deve ser um método de barreira. WOCBP são definidas como mulheres sexualmente maduras que não foram submetidas a uma histerectomia ou que não foram naturalmente pós-menopáusicas por pelo menos 12 meses consecutivos (ou seja, que tiveram menstruação em qualquer momento nos 12 meses consecutivos anteriores). As mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez sérico negativo no prazo de 7 dias após a primeira administração de panobinostat oral;
• Pacientes do sexo masculino cujos parceiros sexuais são WOCBP não usando um método duplo de contracepção durante o estudo e 3 meses após o término do tratamento. Um desses métodos deve ser um preservativo.