Una precirugía de Panobinostat (CLBH589C)

Criterios de inclusión:

• La edad del paciente es ≥ 18 años
• Pacientes con glioma maligno de grado 4 confirmado histológicamente;
• Candidato a resección quirúrgica de tumor;
• No más de 3 episodios previos de enfermedad progresiva;
• Un intervalo de al menos 4 semanas entre la resección quirúrgica previa o dos semanas desde la biopsia estereotáctica;
• Un intervalo de al menos 12 semanas desde el final de la radioterapia previa, a menos que haya una nueva área de realce consistente con un tumor recurrente fuera del campo de radiación, o haya cambios progresivos en la resonancia magnética en al menos dos exploraciones de resonancia magnética consecutivas con al menos cuatro semanas de diferencia , o hay progresión tumoral comprobada por biopsia;
• Un intervalo de al menos 4 semanas desde quimioterapia previa (6 semanas para nitrosoureas) o agente en investigación, a menos que el paciente se haya recuperado de todas las toxicidades anticipadas asociadas con esa terapia;
• Karnofsky * 70%;
• Hemoglobina ≥ 9 g/dL, ANC > 1.500 células/*l, plaquetas > 150.000 células/*l ;
• Creatinina sérica < 1,5 mg/dl o aclaramiento de creatinina en 24 horas ≥ 50 ml/min, SGOT sérico y bilirrubina < 1,5 veces el límite superior normal; calcio sérico total (corregido por albúmina sérica) o calcio ionizado ≥ LLN; potasio sérico ≥ LLN; sodio sérico ≥ LLN; albúmina sérica ≥ LLN o 3 g/dl;
• Clínicamente eutiroideos (Nota: los pacientes pueden recibir suplementos de hormona tiroidea para tratar el hipotiroidismo subyacente);
• MUGA o ECHO basales deben demostrar FEVI ≥ el límite inferior de la normalidad institucional;
• Capacidad para proporcionar el consentimiento informado por escrito obtenido antes de la participación en el estudio y cualquier procedimiento relacionado que se realice;

Criterio de exclusión:

• Inhibidores previos de HDAC, DAC, HSP90 o ácido valproico para el tratamiento del cáncer
• Pacientes que necesitarán ácido valproico por cualquier condición médica durante el estudio o dentro de los 5 días previos al primer tratamiento con panobinostat;
• Uso de antiepilépticos inductores de CYP-3A (fenitoína, fosfenitoína, carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital, primidona);
• Embarazo o lactancia;
• Co-medicación que puede interferir con los resultados del estudio; p.ej. agentes inmunosupresores distintos de los corticosteroides;
• Infección activa que requiere antibióticos intravenosos;
• Bevacizumab previo dentro de las 6 semanas posteriores a la inscripción en el estudio;
• Anticoagulación terapéutica con warfarina, aspirina, antiinflamatorios no esteroideos o clopidogrel;

• Deterioro de la función cardíaca que incluye cualquiera de los siguientes:

  • Bloqueo completo de rama izquierda o uso de un marcapasos cardíaco permanente, síndrome de QT prolongado congénito, antecedentes o presencia de taquiarritmias ventriculares, bradicardia en reposo clínicamente significativa (<50 latidos por minuto), QTcF > 450 mseg en el ECG de detección o bloqueo de rama derecha + hemibloqueo anterior izquierdo (bloqueo bifascicular);
  • Presencia de fibrilación auricular (frecuencia cardíaca ventricular >100 lpm);
  • Antecedentes de angina de pecho o infarto de miocardio agudo en los últimos 6 meses;
  • Insuficiencia cardíaca congestiva (clasificación funcional III-IV de la New York Heart Association) o MUGA/Echo basal muestra FEVI < 45 %;
• Hipertensión no controlada;
• Uso concomitante de drogas con riesgo de causar Torsades de pointes (Ver Tabla 14-1);
• Pacientes con diarrea no resuelta ≥ grado 2;
• Pacientes con neuropatía periférica ≥ grado 2;
• Deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de panobinostat oral (p. ej., enfermedad ulcerosa, náuseas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción, obstrucción o resección del estómago y/o intestino delgado no controlados)
• Otras condiciones médicas graves y/o no controladas concurrentes;
• Uso concomitante de cualquier terapia contra el cáncer o radioterapia;
• Pacientes con antecedentes de otra neoplasia maligna primaria dentro de los 5 años que no sea carcinoma in situ del cuello uterino tratado curativamente, o carcinoma de células basales o escamosas de la piel;
• Pacientes con positividad conocida para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o hepatitis C; no se requieren pruebas de referencia para el VIH y la hepatitis C;
• Pacientes con antecedentes significativos de incumplimiento de los regímenes médicos o con incapacidad para otorgar un consentimiento informado fehaciente.
• Mujeres en edad fértil (WOCBP) que no deseen utilizar un método anticonceptivo de doble barrera durante el estudio y 3 meses después de finalizar el tratamiento. Uno de estos métodos anticonceptivos debe ser un método de barrera. Las WOCBP se definen como mujeres sexualmente maduras que no se han sometido a una histerectomía o que no han sido posmenopáusicas naturales durante al menos 12 meses consecutivos (es decir, que han tenido la menstruación en cualquier momento en los 12 meses consecutivos anteriores). Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días posteriores a la primera administración oral de panobinostat;
• Pacientes varones cuyas parejas sexuales sean WOCBP que no utilicen un método anticonceptivo doble durante el estudio y 3 meses después de finalizar el tratamiento. Uno de estos métodos debe ser un condón.