Un Presurgery Panobinostat (CLBH589C)

Criterio di inclusione:

• L'età del paziente è ≥ 18 anni
• Pazienti con glioma maligno di grado 4 istologicamente confermato;
• Candidato alla resezione chirurgica del tumore;
• Non più di 3 precedenti episodi di malattia progressiva;
• Un intervallo di almeno 4 settimane tra una precedente resezione chirurgica o due settimane dalla biopsia stereotassica;
• Un intervallo di almeno 12 settimane dalla fine della precedente radioterapia, a meno che non vi sia una nuova area di enhancement coerente con tumore ricorrente al di fuori del campo di radiazioni, o vi siano cambiamenti progressivi alla risonanza magnetica in almeno due scansioni MRI consecutive a distanza di almeno quattro settimane l'una dall'altra , o c'è una progressione del tumore comprovata dalla biopsia;
• Un intervallo di almeno 4 settimane dalla chemioterapia precedente (6 settimane per le nitrosouree) o dall'agente sperimentale, a meno che il paziente non si sia ripreso da tutte le tossicità previste associate a tale terapia;
• Karnofsky * 70%;
• Emoglobina ≥ 9 g/dL, ANC > 1.500 cell/*l, piastrine > 150.000 cell/*l ;
• Creatinina sierica < 1,5 mg/dl o clearance della creatinina nelle 24 ore ≥ 50 ml/min, SGOT sierica e bilirubina < 1,5 volte il limite superiore della norma; calcio sierico totale (corretto per l'albumina sierica) o calcio ionizzato ≥ LLN; potassio sierico ≥ LLN; sodio sierico ≥ LLN; albumina sierica ≥ LLN o 3 g/dl;
• Clinicamente eutiroideo (Nota: i pazienti possono ricevere integratori di ormoni tiroidei per trattare l'ipotiroidismo sottostante);
• Il basale MUGA o ECHO deve dimostrare LVEF ≥ il limite inferiore del normale istituzionale;
• Capacità di fornire il consenso informato scritto ottenuto prima della partecipazione allo studio e qualsiasi procedura correlata eseguita;

Criteri di esclusione:

• Precedente HDAC, DAC, inibitori HSP90 o acido valproico per il trattamento del cancro
• Pazienti che avranno bisogno di acido valproico per qualsiasi condizione medica durante lo studio o entro 5 giorni prima del primo trattamento con panobinostat;
• Uso di antiepilettici induttori del CYP-3A (fenitoina, fosfenitoina, carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbitolo, primidone);
• Gravidanza o allattamento;
• Co-farmaci che possono interferire con i risultati dello studio; per esempio. agenti immunosoppressori diversi dai corticosteroidi;
• Infezione attiva che richiede antibiotici per via endovenosa;
• Precedente bevacizumab entro 6 settimane dall'arruolamento nello studio;
• Anticoagulanti terapeutici con warfarin, aspirina, farmaci antinfiammatori non steroidei o clopidogrel;

• Funzione cardiaca compromessa, inclusa una delle seguenti condizioni:

  • Blocco di branca sinistro completo o uso di un pacemaker cardiaco permanente, sindrome congenita del QT lungo, anamnesi o presenza di tachiaritmie ventricolari, bradicardia a riposo clinicamente significativa (<50 battiti al minuto), QTcF > 450 msec all'ECG di screening o blocco di branca destra + emiblocco anteriore sinistro (blocco bifascicolare);
  • Presenza di fibrillazione atriale (frequenza cardiaca ventricolare >100 bpm);
  • Storia precedente di angina pectoris o IM acuto entro 6 mesi;
  • Insufficienza cardiaca congestizia (classificazione funzionale III-IV della New York Heart Association) o MUGA/Echo al basale mostra LVEF < 45%;
• Ipertensione incontrollata;
• Uso concomitante di farmaci con rischio di provocare Torsioni di punta (Vedi Tabella 14-1);
• Pazienti con diarrea irrisolta ≥ grado 2;
• Pazienti con neuropatia periferica di grado ≥ 2;
• Compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento di panobinostat orale (ad es. malattia ulcerosa, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento, ostruzione o resezione dello stomaco e/o dell'intestino tenue)
• Altre condizioni mediche concomitanti gravi e/o incontrollate;
• Uso concomitante di qualsiasi terapia antitumorale o radioterapia;
• Pazienti con una storia di un altro tumore maligno primario entro 5 anni diverso dal carcinoma in situ della cervice trattato in modo curativo o dal carcinoma a cellule basali o squamose della pelle;
• Pazienti con positività nota per virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o epatite C; non è richiesto il test di base per l'HIV e l'epatite C;
• Pazienti con una storia significativa di non conformità ai regimi medici o con incapacità di concedere un consenso informato affidabile.
• Donne in età fertile (WOCBP) non disposte a utilizzare un metodo contraccettivo a doppia barriera durante lo studio e 3 mesi dopo la fine del trattamento. Uno di questi metodi di contraccezione deve essere un metodo di barriera. I WOCBP sono definiti come donne sessualmente mature che non sono state sottoposte a isterectomia o che non sono state naturalmente in postmenopausa per almeno 12 mesi consecutivi (ovvero, che hanno avuto le mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 12 mesi consecutivi). Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni dalla prima somministrazione di panobinostat orale;
• Pazienti di sesso maschile i cui partner sessuali sono WOCBP che non utilizzano un doppio metodo contraccettivo durante lo studio e 3 mesi dopo la fine del trattamento. Uno di questi metodi deve essere un preservativo.