Évaluation de l'innocuité et de la tolérabilité de l'inhibiteur de poly-ADP Ribose (PARP) avec FOLFIRI chez des sujets atteints d'une tumeur solide

Critère d'intégration:

1. Le sujet doit être âgé d'au moins 18 ans.
2. Les sujets dans les cohortes d'escalade de dose doivent avoir : * Sujets atteints d'une tumeur maligne histologiquement ou cytologiquement confirmée qui est métastatique ou non résécable et pour lesquels des mesures curatives standard ou d'autres thérapies pouvant apporter un bénéfice clinique n'existent pas ou ne sont plus efficaces ou pour qui un traitement avec FOLFIRI est une option viable.
3. Les sujets de la cohorte de sécurité élargie doivent avoir : * Un cancer colorectal avancé confirmé histologiquement.
4. Score de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 1.
5. Le sujet doit avoir une fonction hématologique, rénale et hépatique adéquate comme suit : * Moelle osseuse : nombre absolu de neutrophiles ANC >= 1 500/mm3 ; Plaquettes >= 100 000/mm3 ; Hémoglobine >= 9,5 g/dL ; * Fonction rénale : Créatinine sérique < 1,5 * limite supérieure normale de la plage normale de l'établissement OU clairance de la créatinine <= 50 mL/min/1,73 m2 pour les sujets dont les taux de créatinine sont supérieurs à la normale institutionnelle ; * Fonction hépatique : AST et ALT <= 2,5 * la limite normale supérieure de la plage normale de l'établissement. Pour les sujets présentant des métastases hépatiques, AST et ALT <= 5 * la limite normale supérieure de la plage normale de l'établissement ; * Bilirubine <= 1,5 * la limite normale supérieure de la plage normale de l'établissement ;
6. Le temps de thromboplastine partielle (PTT) doit être <= 1,5 * la limite normale supérieure de la plage normale de l'établissement et INR < 1,5. Les sujets sous anticoagulant (tel que Coumadin) auront un PTT et un INR déterminés par l'investigateur.
7. Les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (l'une des suivantes énumérées ci-dessous) avant l'entrée à l'étude, pendant la durée de la participation à l'étude et pendant 90 jours après la fin du traitement. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 21 jours précédant le début du traitement et/ou les femmes ménopausées doivent être en aménorrhée depuis au moins 12 mois pour être considérées comme non en âge de procréer. * Abstinence totale de rapports sexuels (minimum un cycle menstruel complet); * Partenaire vasectomisé de sujets féminins ; * Contraceptifs hormonaux (oraux, parentéraux ou transdermiques) pendant au moins 3 mois avant l'administration du médicament à l'étude ; * Méthode à double barrière (préservatif, éponge contraceptive, diaphragme ou anneau vaginal avec gelée ou crème spermicide); * DIU (Dispositif Intra-Utérin); * De plus, les sujets masculins (y compris ceux qui sont vasectomisés) dont les partenaires sont enceintes ou pourraient être enceintes doivent accepter d'utiliser des préservatifs pendant toute la durée de l'étude et pendant 90 jours après la fin du traitement.
8. Le sujet est capable de comprendre et de se conformer aux paramètres décrits dans le protocole et capable de signer et de dater le consentement éclairé, approuvé par un comité d'éthique indépendant (CEI)/comité d'examen institutionnel (IRB), avant le début de tout dépistage ou étude -procédures spécifiques.
9. Le sujet a reçu jusqu'à 3 agents endommageant l'ADN ou traitements de chimiothérapie cytotoxiques (les traitements antérieurs avec des agents biologiques, y compris l'IL -2, l'interféron, les vaccins, les immunostimulants et les inhibiteurs de la transduction du signal sont autorisés) La chimiothérapie reçue comme traitement adjuvant avant 2 ans ne sera pas considéré comme une chimiothérapie antérieure.

Critère d'exclusion:

1. - Le sujet a reçu une thérapie anticancéreuse, y compris une chimiothérapie, une immunothérapie, une radiothérapie, une thérapie biologique ou toute thérapie expérimentale dans les 28 jours précédant l'administration du médicament à l'étude. Les sujets recevant une hormonothérapie, des bisphosphonates ou des agonistes de la LHRH sont éligibles. Les sujets qui n'ont pas récupéré à moins d'un niveau de grade (sans dépasser le grade 2) de leur niveau de référence à la suite d'un événement indésirable important ou d'une toxicité attribuée à un traitement anticancéreux antérieur sont exclus.
2. Les sujets des cohortes de sécurité élargies uniquement ont déjà été traités avec un inhibiteur de PARP.
3. Sujets ayant des antécédents connus de métastases cérébrales et de tumeurs primaires du SNC
4. Sujets présentant une hypersensibilité connue au CPT11, au 5-FU ou à l'acide folinique.
5. Affection(s) médicale(s) majeure(s) cliniquement significative(s) et non contrôlée(s), y compris, mais sans s'y limiter : * Nausées/vomissements/diarrhée non contrôlés ; * Infection incontrôlée active ; * Insuffisance cardiaque congestive symptomatique ; * Angine de poitrine instable ou arythmie cardiaque ; * Maladie psychiatrique/situation sociale qui limiterait le respect des exigences d'études. * Syndrome de Gilbert * Toute condition médicale qui, de l'avis de l'investigateur de l'étude, expose le patient à un risque élevé inacceptable de toxicités
6. Sujets traités avec du kétoconazole, des anticonvulsivants inducteurs d'enzymes et/ou du millepertuis.
7. Le sujet est enceinte ou allaite.
8. - Sujet qui nécessite une nutrition parentérale, une alimentation par sonde ou qui présente des signes d'occlusion intestinale partielle ou de perforation dans les 28 jours précédant l'administration du médicament à l'étude.
9. Le sujet a eu une autre tumeur maligne active au cours des 3 dernières années, à l'exception de tout cancer in situ que l'investigateur principal considère comme guéri.
10. Exposition antérieure à l'irinotécan.