Étude de l'AR-67 chez des patients adultes présentant une récidive de glioblastome multiforme (GBM) ou de gliosarcome

Critère d'intégration:

1. Homme ou femme âgé de 18 ans ou plus.
2. Patient ou représentant légal, capable de fournir un consentement éclairé spécifique à l'étude après que les risques et les avantages du traitement ont été expliqués avant le dépistage.
3. Histopathologie confinée du GBM ou du gliosarcome de grade IV de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) lors du diagnostic primaire ou de la récidive par examen pathologique local.
4. Preuve radiographique sans équivoque de la récidive de la tumeur par IRM dans les 14 jours précédant l'inscription.
5. Les patients qui ont progressé, ont subi une intervention chirurgicale et n'ont aucune maladie mesurable sont éligibles tant qu'ils se sont suffisamment rétablis de l'opération.
6. A déjà reçu une radiothérapie et un traitement au témozolomide.
7. A reçu le dernier traitement de chimiothérapie ou de thérapie biologique ≥ 14 jours avant la première dose du médicament à l'étude (≥ 42 jours si nitrosourée ou ≥ 90 jours si le bevacizumab pour la cohorte d'échec non-bevacizumab ou si un anticorps thérapeutique a été administré) ou, pour les régimes de type quotidien, ≥ 7 jours ou 5 demi-vies des activités pharmacocinétiques/dynamiques ou biologiques des médicaments, selon la plus longue des deux, avant la première dose du médicament à l'étude. Pour les sujets ayant reçu une chimiothérapie antérieure, toutes les toxicités doivent avoir disparu ≤ Grade 1 avant l'administration du médicament à l'étude. Pour les patients de la cohorte d'échec au bévacizumab, l'échec doit s'être produit dans les 90 jours précédant la réception de la dernière dose de bévacizumab.
8. Radiothérapie terminée ≥ 90 jours avant le début de l'étude.
9. A terminé l'administration de tout agent expérimental ≥ 14 jours ou 5 demi-vies des activités pharmacocinétiques / dynamiques ou biologiques des médicaments, selon la plus longue des deux, avant le début de l'étude.
10. État de performance de Karnofsky ≥60 %.
11. Récupéré au grade 1 ou moins des effets toxiques de toute intervention antérieure.
12. Les patients recevant des EIAD doivent passer à des non-EIAD au moins 14 jours avant le début de l'étude.

13. Fonction rénale, hépatique et médullaire adéquate selon les critères suivants :

    • Nombre absolu de neutrophiles ≥1500/mcL
    • Plaquettes ≥150 000/mcL
    • Bilirubine totale dans la limite supérieure de la normale (LSN)
    • Aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 X LSN institutionnelle
    • Créatinine dans les limites normales ou clairance de la créatinine ≥ 50 ml/min pour les patients dont les taux de créatinine sont supérieurs aux limites normales.
14. A démontré, de l'avis de l'investigateur, la capacité de suivre les instructions nécessaires pour participer à l'essai clinique.

15. Les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser des méthodes contraceptives acceptables comme suit :

    • Un dispositif intra-utérin avec un taux d'échec documenté inférieur à 1 % par an.
    • Partenaire vasectomisé qui est stérile avant l'entrée de la patiente et qui est le seul partenaire sexuel de cette femme.
    • Abstinence complète de rapports sexuels pendant 14 jours avant l'exposition au produit expérimental, pendant toute la période de dosage et pendant au moins 21 jours après la dernière dose du produit expérimental.
    • Contraception à double barrière (préservatif avec gelée spermicide, suppositoire en mousse ou film ; diaphragme avec spermicide, ou préservatif masculin et diaphragme avec spermicide).

    Remarque : Ces méthodes doivent être utilisées de manière cohérente et conformément à la fois à l'étiquette du produit et aux instructions du médecin traitant. Les contraceptifs oraux ne sont pas fiables en raison d'interactions médicamenteuses potentielles et doivent être utilisés avec prudence si la patiente insiste sur leur utilisation comme contraceptif.

16. Une espérance de vie supérieure à 2 mois.

Critère d'exclusion:

1. Patients sous Coumadin thérapeutique ; cependant, les patients sous Coumadin thérapeutique qui peuvent passer à l'héparine de bas poids moléculaire (HBPM) au moins 7 jours avant la première dose seront éligibles pour participer à l'étude.
2. Patientes enceintes ou allaitantes.
3. Malignité antérieure autre qu'un carcinome basocellulaire ou cervical in situ traité curativement ou un cancer de stade I ou II traité de manière adéquate dont le patient est actuellement en rémission complète et dont le patient n'a plus de maladie depuis trois ans.
4. Maladie concomitante non contrôlée, y compris une infection active nécessitant des antibiotiques intraveineux, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude.
5. Infection à VIH connue.
6. Toute autre condition qui compromettrait le traitement et/ou l'évaluation avec une sécurité raisonnable.
7. Chirurgie intracrânienne terminée ≤ 14 jours avant le début de l'étude.

8. A reçu un médicament anti-épileptique, qui est un inducteur du CYP3A4 de ≤ 14 jours avant le dépistage jusqu'à la fin de l'étude. Voir l'annexe 1 pour la liste des antiépileptiques inducteurs enzymatiques.

   Les inducteurs du CYP3A4 peuvent également modifier le métabolisme de l'AR-67. La liste suivante d'inducteurs du CYP3A4 est interdite à partir de 14 jours avant le dépistage jusqu'à l'arrêt de l'étude :

   • VIH : éfavirenz, névirapine
   • Antibiotiques : rifampine (rifampicine), rifabutine, rifapentine
   • Antirétroviraux : éfavirenz, névirapine
   • Divers : millepertuis, modafinil
   • Médicaments antiépileptiques : phénytoïne, phénobarbital, primidone, carbamazépine, oxcarbazapine et topiramate

9. La co-administration d'AR-67 et de médicaments qui sont des substrats des enzymes CYP450 et qui ont le potentiel de provoquer des EI graves et/ou potentiellement mortels est interdite. Ces médicaments comprennent (mais ne sont pas limités à) :

   • Anticoagulants : coumadine thérapeutique
   • Hypoglycémiants oraux : glilpizide, glyburide, tolbutamide, glimépiride, natéglinice
   • Agents de la dysfonction érectile : sildénafil, tadalafil, vardénafil
   • Dérivés de l'ergot : dihydroergotamine, ergonovine, ergotamine, méthylergonovine
   • Neuroleptiques : pimozide
   • Antiarythmiques : bépridil, flécaïnide, lidocaïne, mézilétine, amiodarone, quinidine, propafénone
   • Immunomodulateurs : cyclosporine, tacrolimus, sirolimus
   • Divers : théophylline, quétiapine, rispéridone, tacrine, clozapine, atomoxétine

10. La liste suivante d'inhibiteurs du CYP3A4 est interdite à partir de 14 jours avant le dépistage jusqu'à l'arrêt de l'étude :

    • Antibiotiques : clarithromycine, érythromycine, troléandomycine
    • VIH : antirétroviraux (delaviridine), inhibiteurs de la protéase (ritonavir, indinavir, saquinavir, nelfinavir, amprénavir, lopinavir)
    • Antifongiques : itraconazole, kétoconazole, voriconazole, fluconazole (> 150 mg par jour)
    • Antidépresseurs : néfazodone, fluvoxamine
    • Inhibiteurs calciques : vérapamil, diltiazem
    • Gastro-intestinal : cimétidine, aprépitant
    • Divers : pamplemousse ou son jus
11. Maladie évolutive avec tout inhibiteur de la topoisomérase I.
12. Antécédents de réaction d'injection anaphylactique de > Grade 3 à tout produit utilisé pour formuler l'AR-67.