Studie av AR-67 hos voksne pasienter med tilbakefall av Glioblastoma Multiforme (GBM) eller Gliosarcoma

Inklusjonskriterier:

1. Mann eller kvinne 18 år eller eldre.
2. Pasient, eller juridisk representant, i stand til å gi studiespesifikt informert samtykke etter at risikoer og fordeler ved behandling er forklart før screening.
3. Begrenset histopatologi av Verdens helseorganisasjon (WHO) grad IV GBM eller gliosarkom ved primærdiagnose eller tilbakefall ved lokal patologigjennomgang.
4. Utvetydige radiografiske bevis på residiv av tumor ved MR innen 14 dager før registrering.
5. Pasienter som har utviklet seg, har blitt operert og ikke har noen målbar sykdom, er kvalifisert så lenge de har kommet seg tilstrekkelig etter operasjonen.
6. Fikk tidligere strålebehandling og temozolomidbehandling.
7. Fikk siste kjemoterapi eller biologisk behandlingsbehandling ≥14 dager før første dose av studiemedikamentet (≥42 dager hvis nitrosourea eller ≥90 dager hvis bevacizumab for kohorten ikke-bevacizumab svikt eller terapeutisk antistoff ble administrert) eller, for daglige regimer, ≥7 dager eller 5 halveringstider av legemidlenes farmakokinetikk/dynamikk eller biologiske aktiviteter, avhengig av hva som er lengst, før første dose studiemedisin. For forsøkspersoner som har mottatt tidligere kjemoterapi, må all toksisitet ha forsvunnet ≤ grad 1 før administrering av studiemedikamentet. For pasientene i kohorten med bevacizumabsvikt, må svikt ha oppstått i løpet av de siste 90 dagene etter å ha mottatt den siste bevacizumabdosen.
8. Fullført strålebehandling ≥90 dager før studiestart.
9. Fullførte administreringen av ethvert undersøkelsesmiddel ≥14 dager eller 5 halveringstider av legemidlenes PK/dynamikk eller biologiske aktiviteter, avhengig av hva som er lengst, før studien starter.
10. Karnofsky ytelsesstatus på ≥60 %.
11. Gjenopprettet til grad 1 eller mindre fra de toksiske effektene av tidligere intervensjon.
12. Pasienter som får EIAD må byttes til ikke-EIAD minst 14 dager før studiestart.

13. Tilstrekkelig nyre-, lever- og benmargfunksjon i henhold til følgende kriterier:

    • Absolutt nøytrofiltall ≥1500/mcL
    • Blodplater ≥150 000/mcL
    • Totalt bilirubin innenfor øvre normalgrense (ULN)
    • Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 X institusjonell ULN
    • Kreatinin innenfor normale grenser eller kreatininclearance ≥ 50 ml/min for pasienter med kreatininnivåer over normale grenser.
14. Demonstrerte, etter etterforskerens oppfatning, evnen til å følge instruksjoner som er nødvendige for å delta i den kliniske studien.

15. Kvinner i fertil alder må godta å bruke akseptable prevensjonsmetoder som følger:

    • En intrauterin enhet med en dokumentert feilrate på mindre enn 1 % per år.
    • Vasektomisert partner som er steril før den kvinnelige pasienten kommer inn og er den eneste seksuelle partneren for den kvinnen.
    • Fullstendig avholdenhet fra samleie i 14 dager før eksponering for undersøkelsesprodukt, gjennom doseringsperioden og i minst 21 dager etter siste dose undersøkelsesprodukt.
    • Dobbeltbarriereprevensjon (kondom med sæddrepende gelé, skumstikkpille eller film; membran med sæddrepende middel, eller mannlig kondom og membran med sæddrepende middel).

    Merk: Disse metodene skal brukes konsekvent og i samsvar med både produktetiketten og instruksjonene til den behandlende legen. Orale prevensjonsmidler er ikke pålitelige på grunn av potensielle legemiddel-interaksjoner og bør brukes med forsiktighet hvis pasienten insisterer på bruk som prevensjonsmiddel.

16. Forventet levetid på mer enn 2 måneder.

Ekskluderingskriterier:

1. Pasienter på terapeutisk Coumadin; Imidlertid vil pasienter på terapeutisk Coumadin som kan bytte til lavmolekylært heparin (LMWH) minst 7 dager før første dosering være kvalifisert for studiedeltakelse.
2. Kvinnelige pasienter som er gravide eller ammer.
3. Annen tidligere malignitet enn kurativt behandlet basalcelle- eller livmorhalskreft in situ eller adekvat behandlet stadium I eller II kreft som pasienten for øyeblikket er i fullstendig remisjon fra og som pasienten har vært sykdomsfri fra i tre år.
4. Ukontrollert samtidig sykdom inkludert aktiv infeksjon som krever intravenøs antibiotika, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelsen av studiekravene.
5. Kjent HIV-infeksjon.
6. Enhver annen tilstand som ville kompromittere behandling og/eller evaluering med rimelig sikkerhet.
7. Fullført intrakraniell kirurgi ≤ 14 dager før studiestart.

8. Mottok et antiepilpetikum, som er en CYP3A4-induktor fra ≤ 14 dager før screening til studieslutt. Se vedlegg 1 for listen over enzyminduserende antiepileptika.

   Induktorer av CYP3A4 kan også endre metabolismen av AR-67. Følgende liste over CYP3A4-induktorer er forbudt fra 14 dager før screening gjennom seponering fra studien:

   • HIV: efavirenz, nevirapin
   • Antibiotika: rifampin (rifampicin), rifabutin, rifapentin
   • Antiretrovirale midler: efavirenz, nevirapin
   • Diverse: Johannesurt, modafinil
   • Antiepileptiske legemidler: fenytoin, fenobarbital, primidon, karbamazapin, okskarbazapin og topiramat

9. Samtidig administrering av AR-67 og medisiner som er substrater for CYP450-enzymer og har potensial til å forårsake alvorlige og/eller livstruende bivirkninger er forbudt. Disse medisinene inkluderer (men er ikke begrenset til):

   • Antikoagulanter: terapeutisk kumadin
   • Orale hypoglykemiske midler: glilpizid, glyburid, tolbutamid, glimepirid, nateglinice
   • Erektil dysfunksjonsmidler: sildenafil, tadalafil, vardenafil
   • Ergotderivater: dihydroergotamin, ergonovin, ergotamin, metylergonovin
   • Nevroleptika: pimozid
   • Antiarytmika: bepridil, flekainid, lidokain, meziletin, amiodaron, kinidin, propafenon
   • Immunmodulatorer: ciklosporin, takrolimus, sirolimus
   • Diverse: teofyllin, kvetiapin, risperidon, takrin, klozapin, atomoksetin

10. Følgende liste over CYP3A4-hemmere er forbudt fra 14 dager før screening gjennom seponering fra studien:

    • Antibiotika: klaritromycin, erytromycin, troleandomycin
    • HIV: antiretrovirale midler (delaviridin), proteasehemmere (ritonavir, indinavir, sakinavir, nelfinavir, amprenavir, lopinavir)
    • Antisoppmidler: itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, flukonazol (>150 mg daglig)
    • Antidepressiva: nefazodon, fluvoksamin
    • Kalsiumkanalblokkere: verapamil, diltiazem
    • Gastrointestinal: cimetidin, aprepitant
    • Diverse: grapefrukt eller juice
11. Progressiv sykdom med eventuelle topoisomerase I-hemmere.
12. Anamnese med anafylaktisk injeksjonsreaksjon av > grad 3 til ethvert produkt brukt til å formulere AR-67.