Изучение AR-67 у взрослых пациентов с рецидивом мультиформной глиобластомы (GBM) или глиосаркомой

Критерии включения:

1. Мужчина или женщина от 18 лет и старше.
2. Пациент или законный представитель, способный дать информированное согласие на конкретное исследование после объяснения рисков и преимуществ лечения до скрининга.
3. Ограниченная гистопатология Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) ГБМ IV степени или глиосаркомы при первичном диагнозе или рецидиве при локальном обзоре патологии.
4. Недвусмысленные рентгенологические доказательства рецидива опухоли по данным МРТ в течение 14 дней до включения в исследование.
5. Пациенты с прогрессированием заболевания, перенесшие операцию и не имеющие измеримого заболевания, имеют право на участие, если они адекватно восстановились после операции.
6. Ранее получал лучевую терапию и лечение темозоломидом.
7. Получали последнее лечение химиотерапией или биологической терапией за ≥14 дней до первой дозы исследуемого препарата (≥42 дней, если вводили нитрозомочевину, или ≥90 дней, если бевацизумаб для когорты без эффективности бевацизумаба или терапевтические антитела) или, для режимов ежедневного типа, ≥7 дней или 5 периодов полувыведения фармакокинетики/динамики или биологической активности препаратов, в зависимости от того, что больше, до первой дозы исследуемого препарата. Для субъектов, ранее получавших химиотерапию, все проявления токсичности должны быть разрешены до степени ≤ 1 до введения исследуемого препарата. Для пациентов из когорты пациентов с неудачным применением бевацизумаба неудача должна была произойти в течение предшествующих 90 дней после получения последней дозы бевацизумаба.
8. Завершена лучевая терапия за ≥90 дней до начала исследования.
9. Завершено введение любого исследуемого агента в течение ≥14 дней или 5 периодов полувыведения лекарственного препарата по фармакокинетике/динамике или биологической активности, в зависимости от того, что дольше, до начала исследования.
10. Карновский статус производительности ≥60%.
11. Восстановление до степени 1 или ниже от токсических эффектов любого предшествующего вмешательства.
12. Пациенты, получающие EIAD, должны быть переведены на не-EIAD как минимум за 14 дней до начала исследования.

13. Адекватная функция почек, печени и костного мозга по следующим критериям:

    • Абсолютное количество нейтрофилов ≥1500/мкл
    • Тромбоциты ≥150 000/мкл
    • Общий билирубин в пределах верхней границы нормы (ВГН)
    • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5 X ВГН учреждения
    • Креатинин в пределах нормы или клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин для пациентов с уровнем креатинина выше нормы.
14. Продемонстрировал, по мнению исследователя, способность следовать указаниям, необходимым для участия в клиническом исследовании.

15. Женщины детородного возраста должны дать согласие на использование следующих приемлемых методов контрацепции:

    • Внутриматочная спираль с задокументированной частотой отказов менее 1% в год.
    • Партнер, подвергшийся вазэктомии, который был бесплодным до поступления пациентки и является единственным сексуальным партнером этой женщины.
    • Полное воздержание от половых контактов в течение 14 дней до воздействия исследуемого продукта, в течение периода дозирования и не менее 21 дня после приема последней дозы исследуемого продукта.
    • Двойной барьер контрацепции (презерватив со спермицидным гелем, пенопластовый суппозиторий или пленка; диафрагма со спермицидом или мужской презерватив и диафрагма со спермицидом).

    Примечание. Эти методы следует использовать последовательно и в соответствии как с этикеткой продукта, так и с инструкциями лечащего врача. Оральные контрацептивы ненадежны из-за потенциального лекарственного взаимодействия, и их следует использовать с осторожностью, если пациент настаивает на их использовании в качестве противозачаточного средства.

16. Ожидаемая продолжительность жизни более 2 месяцев.

Критерий исключения:

1. Пациенты, получающие терапевтический кумадин; однако пациенты, получающие терапевтический кумадин, которые могут перейти на низкомолекулярный гепарин (НМГ) по крайней мере за 7 дней до первой дозы, будут иметь право на участие в исследовании.
2. Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью.
3. Злокачественное новообразование в анамнезе, отличное от радикально пролеченной базально-клеточной карциномы или рака шейки матки in situ или адекватно пролеченного рака стадии I или II, от которого пациент в настоящее время находится в полной ремиссии и от которого у пациента не было признаков заболевания в течение трех лет.
4. Неконтролируемое сопутствующее заболевание, включая активную инфекцию, требующую внутривенного введения антибиотиков, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психические заболевания/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
5. Известная ВИЧ-инфекция.
6. Любое другое состояние, которое может поставить под угрозу лечение и/или оценку с разумной безопасностью.
7. Завершенная внутричерепная операция ≤ 14 дней до начала исследования.

8. Получали противоэпилептический препарат, который является индуктором CYP3A4, за ≤ 14 дней до скрининга и до конца исследования. См. в Приложении 1 список противоэпилептических препаратов, индуцирующих ферменты.

   Индукторы CYP3A4 также могут изменять метаболизм AR-67. Следующий список индукторов CYP3A4 запрещен за 14 дней до скрининга путем прекращения участия в исследовании:

   • ВИЧ: эфавиренц, невирапин
   • Антибиотики: рифампин (рифампицин), рифабутин, рифапентин
   • Антиретровирусные препараты: эфавиренц, невирапин
   • Разное: зверобой, модафинил
   • Противоэпилептические препараты: фенитоин, фенобарбитал, примидон, карбамазапин, окскарбазапин и топирамат.

9. Совместное введение AR-67 и лекарств, которые являются субстратами для ферментов CYP450 и могут вызывать серьезные и/или опасные для жизни НЯ, запрещено. Эти лекарства включают (но не ограничиваются):

   • Антикоагулянты: кумадин лечебный
   • Пероральные гипогликемические средства: глипизид, глибурид, толбутамид, глимепирид, натеглиник.
   • Средства для лечения эректильной дисфункции: силденафил, тадалафил, варденафил.
   • Производные спорыньи: дигидроэрготамин, эргоновин, эрготамин, метилэргоновин.
   • Нейролептики: пимозид
   • Антиаритмические средства: бепридил, флекаинид, лидокаин, мезилетин, амиодарон, хинидин, пропафенон
   • Иммуномодуляторы: циклоспорин, такролимус, сиролимус
   • Разное: теофиллин, кветиапин, рисперидон, такрин, клозапин, атомоксетин

10. Следующий список ингибиторов CYP3A4 запрещен за 14 дней до скрининга путем прекращения участия в исследовании:

    • Антибиотики: кларитромицин, эритромицин, тролеандомицин.
    • ВИЧ: антиретровирусные препараты (делавиридин), ингибиторы протеазы (ритонавир, индинавир, саквинавир, нелфинавир, ампренавир, лопинавир)
    • Противогрибковые препараты: итраконазол, кетоконазол, вориконазол, флуконазол (>150 мг в сутки)
    • Антидепрессанты: нефазодон, флувоксамин
    • Блокаторы кальциевых каналов: верапамил, дилтиазем.
    • Желудочно-кишечный тракт: циметидин, апрепитант.
    • Разное: грейпфрут или его сок
11. Прогрессирующее заболевание при применении любых ингибиторов топоизомеразы I.
12. История анафилактической инъекционной реакции > степени 3 на любой продукт, использованный для приготовления AR-67.