Studie von AR-67 bei erwachsenen Patienten mit Rezidiv von Glioblastoma Multiforme (GBM) oder Gliosarkom

Einschlusskriterien:

1. Mann oder Frau ab 18 Jahren.
2. Patient oder gesetzlicher Vertreter, der in der Lage ist, eine studienspezifische Einverständniserklärung abzugeben, nachdem Risiken und Nutzen der Behandlung vor dem Screening erklärt wurden.
3. Eingeschränkte Histopathologie von GBM oder Gliosarkom Grad IV der Weltgesundheitsorganisation (WHO) bei Erstdiagnose oder Rezidiv durch lokale pathologische Überprüfung.
4. Eindeutiger röntgenologischer Nachweis des Wiederauftretens des Tumors durch MRT innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung.
5. Patienten, die fortgeschritten sind, operiert wurden und keine messbare Krankheit haben, sind förderfähig, solange sie sich ausreichend von der Operation erholt haben.
6. Erhaltene vorherige Strahlentherapie und Temozolomid-Behandlung.
7. Erhalt der letzten Chemotherapie oder biologischen Therapie ≥ 14 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments (≥ 42 Tage, wenn Nitrosoharnstoff oder ≥ 90 Tage, wenn Bevacizumab für die Kohorte ohne Bevacizumab-Versagen oder therapeutischer Antikörper verabreicht wurde) oder bei täglichen Therapien ≥ 7 Tage oder 5 Halbwertszeiten der Pharmakokinetik/Dynamik oder der biologischen Aktivitäten der Arzneimittel, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Bei Studienteilnehmern, die zuvor eine Chemotherapie erhalten haben, müssen alle Toxizitäten vor der Verabreichung des Studienmedikaments ≤ Grad 1 abgeklungen sein. Bei den Patienten in der Bevacizumab-Versagenskohorte muss das Versagen innerhalb der letzten 90 Tage nach Erhalt der letzten Bevacizumab-Dosis aufgetreten sein.
8. Abgeschlossene Strahlentherapie ≥90 Tage vor Studienbeginn.
9. Abgeschlossene Verabreichung eines Prüfpräparats ≥ 14 Tage oder 5 Halbwertszeiten der PK/Dynamik oder der biologischen Aktivitäten der Arzneimittel, je nachdem, was länger ist, vor Beginn der Studie.
10. Karnofsky-Leistungsstatus von ≥60 %.
11. Erholung auf Grad 1 oder weniger von den toxischen Wirkungen einer früheren Intervention.
12. Patienten, die EIADs erhalten, müssen mindestens 14 Tage vor Studienbeginn auf Nicht-EIADs umgestellt werden.

13. Ausreichende Nieren-, Leber- und Knochenmarkfunktion gemäß den folgenden Kriterien:

    • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1500/μl
    • Blutplättchen ≥150.000/μl
    • Gesamtbilirubin innerhalb der oberen Normgrenze (ULN)
    • Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 2,5 x institutionelle ULN
    • Kreatinin innerhalb der normalen Grenzen oder Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min bei Patienten mit Kreatininwerten über den normalen Grenzen.
14. Nach Ansicht des Prüfarztes die Fähigkeit gezeigt, den Anweisungen zu folgen, die für die Teilnahme an der klinischen Studie erforderlich sind.

15. Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, akzeptable Verhütungsmethoden wie folgt anzuwenden:

    • Ein Intrauterinpessar mit einer dokumentierten Ausfallrate von weniger als 1 % pro Jahr.
    • Vasektomieter Partner, der vor dem Eintritt der Patientin steril ist und der einzige Sexualpartner dieser Frau ist.
    • Vollständige Abstinenz vom Geschlechtsverkehr für 14 Tage vor der Exposition gegenüber dem Prüfpräparat, während des Dosierungszeitraums und für mindestens 21 Tage nach der letzten Dosis des Prüfpräparats.
    • Doppelte Barriere-Verhütung (Kondom mit Spermizidgel, Schaumzäpfchen oder Film; Diaphragma mit Spermizid oder Kondom für Männer und Diaphragma mit Spermizid).

    Hinweis: Diese Methoden sind konsequent und in Übereinstimmung mit dem Produktetikett und den Anweisungen des behandelnden Arztes anzuwenden. Orale Kontrazeptiva sind aufgrund möglicher Arzneimittelwechselwirkungen nicht zuverlässig und sollten mit Vorsicht angewendet werden, wenn die Patientin auf ihrer Verwendung als Verhütungsmittel besteht.

16. Eine Lebenserwartung von mehr als 2 Monaten.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten auf therapeutischem Coumadin; Patienten unter therapeutischer Behandlung mit Coumadin, die mindestens 7 Tage vor der ersten Dosis auf niedermolekulares Heparin (LMWH) umgestellt werden können, kommen jedoch für die Studienteilnahme in Frage.
2. Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen.
3. Frühere Malignität außer kurativ behandeltem Basalzell- oder Zervixkarzinom in situ oder angemessen behandeltem Krebs im Stadium I oder II, von dem sich der Patient derzeit in vollständiger Remission befindet und von dem der Patient seit drei Jahren krankheitsfrei ist.
4. Unkontrollierte gleichzeitige Erkrankung, einschließlich aktiver Infektion, die intravenöse Antibiotika erfordert, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
5. Bekannte HIV-Infektion.
6. Jeder andere Zustand, der die Behandlung und/oder Bewertung mit angemessener Sicherheit beeinträchtigen würde.
7. Abgeschlossene intrakranielle Operation ≤ 14 Tage vor Beginn der Studie.

8. Erhalten eines Antiepileptikums, das ein CYP3A4-Induktor von ≤ 14 Tagen vor dem Screening bis zum Ende der Studie ist. Siehe Anhang 1 für die Liste der enzyminduzierenden Antiepileptika.

   Induktoren von CYP3A4 können auch den Metabolismus von AR-67 verändern. Die folgende Liste von CYP3A4-Induktoren ist ab 14 Tage vor dem Screening bis zum Abbruch der Studie verboten:

   • HIV: Efavirenz, Nevirapin
   • Antibiotika: Rifampin (Rifampicin), Rifabutin, Rifapentin
   • Antiretrovirale Mittel: Efavirenz, Nevirapin
   • Sonstiges: Johanniskraut, Modafinil
   • Antiepileptika: Phenytoin, Phenobarbital, Primidon, Carbamazapin, Oxcarbazapin und Topiramat

9. Die gleichzeitige Verabreichung von AR-67 und Medikamenten, die Substrate für die CYP450-Enzyme sind und das Potenzial haben, schwere und/oder lebensbedrohliche UEs zu verursachen, ist verboten. Diese Medikamente umfassen (sind aber nicht beschränkt auf):

   • Antikoagulanzien: therapeutisches Coumadin
   • Orale Hypoglykämika: Glipizid, Glyburid, Tolbutamid, Glimepirid, Nateglinice
   • Mittel gegen erektile Dysfunktion: Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil
   • Mutterkornderivate: Dihydroergotamin, Ergonovin, Ergotamin, Methylergonovin
   • Neuroleptika: Pimozid
   • Antiarrhythmika: Bepridil, Flecainid, Lidocain, Meziletin, Amiodaron, Chinidin, Propafenon
   • Immunmodulatoren: Cyclosporin, Tacrolimus, Sirolimus
   • Sonstiges: Theophyllin, Quetiapin, Risperidon, Tacrin, Clozapin, Atomoxetin

10. Die folgende Liste von CYP3A4-Hemmern ist ab 14 Tage vor dem Screening durch Abbruch der Studie verboten:

    • Antibiotika: Clarithromycin, Erythromycin, Troleandomycin
    • HIV: antiretrovirale Medikamente (Delaviridin), Proteasehemmer (Ritonavir, Indinavir, Saquinavir, Nelfinavir, Amprenavir, Lopinavir)
    • Antimykotika: Itraconazol, Ketoconazol, Voriconazol, Fluconazol (> 150 mg täglich)
    • Antidepressiva: Nefazodon, Fluvoxamin
    • Kalziumkanalblocker: Verapamil, Diltiazem
    • Gastrointestinal: Cimetidin, Aprepitant
    • Sonstiges: Grapefruit oder deren Saft
11. Fortschreitende Erkrankung mit Topoisomerase-I-Inhibitoren.
12. Vorgeschichte einer anaphylaktischen Injektionsreaktion von > Grad 3 auf ein Produkt, das zur Formulierung von AR-67 verwendet wurde.