Badanie AR-67 u dorosłych pacjentów z nawrotem glejaka wielopostaciowego (GBM) lub glejaka mięsaka

Kryteria przyjęcia:

1. Mężczyzna lub kobieta w wieku 18 lat lub więcej.
2. Pacjent lub przedstawiciel prawny, który jest w stanie wyrazić świadomą zgodę na badanie po wyjaśnieniu ryzyka i korzyści leczenia przed badaniem przesiewowym.
3. Ograniczona histopatologia Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) stopnia IV GBM lub glejaka przy pierwotnym rozpoznaniu lub nawrocie przez lokalną analizę patologiczną.
4. Jednoznaczne radiologiczne dowody nawrotu guza za pomocą MRI w ciągu 14 dni przed włączeniem.
5. Pacjenci, u których wystąpiła progresja, przeszli operację i nie mają mierzalnej choroby, kwalifikują się, o ile odpowiednio wyzdrowieli po operacji.
6. Otrzymał wcześniej radioterapię i leczenie temozolomidem.
7. Otrzymano ostatnią chemioterapię lub terapię biologiczną ≥14 dni przed pierwszą dawką badanego leku (≥42 dni w przypadku nitrozomocznika lub ≥90 dni w przypadku podania bewacyzumabu w kohorcie niepowodzenia leczenia bez bewacyzumabu lub przeciwciała terapeutycznego) lub, w przypadku schematów dziennych, ≥7 dni lub 5 okresów półtrwania farmakokinetyki/dynamiki lub aktywności biologicznej leku, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy, przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. W przypadku pacjentów, którzy otrzymali wcześniej chemioterapię, wszystkie toksyczności muszą ustąpić ≤ stopnia 1 przed podaniem badanego leku. W przypadku pacjentów z kohorty z niepowodzeniem leczenia bewacyzumabem niepowodzenie musiało wystąpić w ciągu ostatnich 90 dni od otrzymania ostatniej dawki bewacyzumabu.
8. Ukończono radioterapię ≥90 dni przed rozpoczęciem badania.
9. Zakończono podawanie jakiegokolwiek badanego środka przez ≥14 dni lub 5 okresów półtrwania PK/dynamiki lub aktywności biologicznej leku, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy, przed rozpoczęciem badania.
10. Stan sprawności Karnofsky'ego ≥60%.
11. Wyzdrowienie do stopnia 1 lub niższego po toksycznych skutkach jakiejkolwiek wcześniejszej interwencji.
12. Pacjenci otrzymujący EIAD muszą zostać przestawieni na leki inne niż EIAD co najmniej 14 dni przed rozpoczęciem badania.

13. Odpowiednia czynność nerek, wątroby i szpiku kostnego zgodnie z następującymi kryteriami:

    • Bezwzględna liczba neutrofili ≥1500/ml
    • Płytki krwi ≥150 000/ml
    • Bilirubina całkowita w granicach górnej granicy normy (GGN)
    • Aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 2,5 X ULN w placówce
    • Kreatynina w granicach normy lub klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min u pacjentów ze stężeniem kreatyniny powyżej normy.
14. Wykazał, w opinii badacza, umiejętność wykonywania poleceń niezbędnych do udziału w badaniu klinicznym.

15. Kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie następujących metod antykoncepcji:

    • Wkładka wewnątrzmaciczna o udokumentowanej awaryjności mniejszej niż 1% rocznie.
    • Partner po wazektomii, który jest bezpłodny przed wejściem pacjentki i jest jej jedynym partnerem seksualnym.
    • Całkowitą abstynencję seksualną przez 14 dni przed ekspozycją na badany produkt, przez cały okres dawkowania i co najmniej 21 dni po ostatniej dawce badanego produktu.
    • Antykoncepcja z podwójną barierą (prezerwatywa z żelem plemnikobójczym, czopkiem piankowym lub filmem; diafragma ze środkiem plemnikobójczym lub prezerwatywa męska i diafragma ze środkiem plemnikobójczym).

    Uwaga: Te metody należy stosować konsekwentnie i zgodnie zarówno z etykietą produktu, jak i zaleceniami lekarza prowadzącego. Doustne środki antykoncepcyjne nie są niezawodne ze względu na potencjalne interakcje międzylekowe i należy je stosować ostrożnie, jeśli pacjentka nalega na ich stosowanie jako środka antykoncepcyjnego.

16. Oczekiwana długość życia powyżej 2 miesięcy.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci na terapeutycznej kumadynie; jednakże pacjenci otrzymujący terapeutyczną kumadynę, którzy mogą przejść na heparynę drobnocząsteczkową (LMWH) co najmniej 7 dni przed pierwszą dawką, będą kwalifikować się do udziału w badaniu.
2. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
3. Wcześniejszy nowotwór złośliwy inny niż leczony wyleczalnie rak podstawnokomórkowy lub rak szyjki macicy in situ lub odpowiednio leczony rak stopnia I lub II, po którym pacjent jest obecnie w całkowitej remisji i od którego nie choruje od trzech lat.
4. Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym czynna infekcja wymagająca dożylnego podawania antybiotyków, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania.
5. Znane zakażenie wirusem HIV.
6. Każdy inny stan, który mógłby zagrozić leczeniu i/lub ocenie przy rozsądnym bezpieczeństwie.
7. Ukończono operację wewnątrzczaszkową ≤ 14 dni przed rozpoczęciem badania.

8. Otrzymywał lek przeciwpadaczkowy, który jest induktorem CYP3A4 od ≤ 14 dni przed badaniem przesiewowym do końca badania. Lista leków przeciwpadaczkowych indukujących enzymy znajduje się w Załączniku 1.

   Induktory CYP3A4 mogą również zmieniać metabolizm AR-67. Poniższa lista induktorów CYP3A4 jest zabroniona na 14 dni przed badaniem przesiewowym poprzez przerwanie badania:

   • HIV: efawirenz, newirapina
   • Antybiotyki: ryfampicyna (ryfampicyna), ryfabutyna, ryfapentyna
   • Leki przeciwretrowirusowe: efawirenz, newirapina
   • Inne: ziele dziurawca, modafinil
   • Leki przeciwpadaczkowe: fenytoina, fenobarbital, prymidon, karbamazapina, okskarbazapina i topiramat

9. Jednoczesne podawanie AR-67 i leków, które są substratami dla enzymów CYP450 i mogą potencjalnie powodować poważne i (lub) zagrażające życiu AE, jest zabronione. Leki te obejmują (ale nie wyłącznie):

   • Antykoagulanty: terapeutyczna kumadyna
   • Doustne leki hipoglikemizujące: glipizyd, gliburyd, tolbutamid, glimepiryd, nateglinice
   • Środki na zaburzenia erekcji: syldenafil, tadalafil, wardenafil
   • Pochodne sporyszu: dihydroergotamina, ergonowina, ergotamina, metyloergonowina
   • Neuroleptyki: pimozyd
   • Leki przeciwarytmiczne: beprydyl, flekainid, lidokaina, mezyletyna, amiodaron, chinidyna, propafenon
   • Modulatory odporności: cyklosporyna, takrolimus, syrolimus
   • Różne: teofilina, kwetiapina, rysperydon, takryna, klozapina, atomoksetyna

10. Poniższa lista inhibitorów CYP3A4 jest zabroniona na 14 dni przed badaniem przesiewowym poprzez przerwanie badania:

    • Antybiotyki: klarytromycyna, erytromycyna, troleandomycyna
    • HIV: leki przeciwretrowirusowe (delawirydyna), inhibitory proteazy (rytonawir, indynawir, sakwinawir, nelfinawir, amprenawir, lopinawir)
    • Leki przeciwgrzybicze: itrakonazol, ketokonazol, worykonazol, flukonazol (>150 mg dziennie)
    • Leki przeciwdepresyjne: nefazodon, fluwoksamina
    • Blokery kanałów wapniowych: werapamil, diltiazem
    • Układ pokarmowy: cymetydyna, aprepitant
    • Różne: grejpfrut lub jego sok
11. Postępująca choroba z jakimkolwiek inhibitorem topoizomerazy I.
12. Historia reakcji anafilaktycznej na wstrzyknięcie > Stopnia 3 na jakikolwiek produkt użyty do przygotowania AR-67.