Estudio de AR-67 en pacientes adultos con recurrencia de glioblastoma multiforme (GBM) o gliosarcoma

Criterios de inclusión:

1. Hombre o mujer de 18 años o más.
2. Paciente, o representante legal, capaz de proporcionar un consentimiento informado específico del estudio después de que se hayan explicado los riesgos y beneficios del tratamiento antes de la selección.
3. Histopatología confinada de GBM de grado IV de la Organización Mundial de la Salud (OMS) o gliosarcoma en el diagnóstico primario o recurrencia mediante revisión patológica local.
4. Evidencia radiográfica inequívoca de recurrencia del tumor por resonancia magnética dentro de los 14 días anteriores a la inscripción.
5. Los pacientes que han progresado, se han sometido a cirugía y no tienen una enfermedad medible son elegibles siempre que se hayan recuperado adecuadamente de la cirugía.
6. Recibió tratamiento previo con radioterapia y temozolomida.
7. Recibió el último tratamiento de quimioterapia o terapia biológica ≥14 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio (≥42 días si se administró nitrosourea o ≥90 días si se administró bevacizumab para la cohorte sin fracaso de bevacizumab o anticuerpo terapéutico) o, para regímenes de tipo diario, ≥7 días o 5 semividas de la farmacocinética/dinámica o actividades biológicas de los fármacos, lo que sea más largo, antes de la primera dosis del fármaco del estudio. Para los sujetos que recibieron quimioterapia previa, todas las toxicidades deben haberse resuelto ≤ Grado 1 antes de la administración del fármaco del estudio. Para los pacientes en la cohorte de falla de bevacizumab, la falla debe haber ocurrido dentro de los 90 días anteriores a la recepción de la última dosis de bevacizumab.
8. Radioterapia completada ≥90 días antes del inicio del estudio.
9. Completó la administración de cualquier agente en investigación ≥14 días o 5 semividas de PK/dinámica o actividades biológicas de los fármacos, lo que sea más largo, antes de que comience el estudio.
10. Estado funcional de Karnofsky de ≥60%.
11. Recuperado a Grado 1 o menos de los efectos tóxicos de cualquier intervención anterior.
12. Los pacientes que reciben EIAD deben cambiarse a no EIAD al menos 14 días antes del inicio del estudio.

13. Función renal, hepática y de la médula ósea adecuada de acuerdo con los siguientes criterios:

    • Recuento absoluto de neutrófilos ≥1500/mcL
    • Plaquetas ≥150.000/mcL
    • Bilirrubina total dentro del límite superior de lo normal (LSN)
    • Aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 X ULN institucional
    • Creatinina dentro de los límites normales o aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min para pacientes con niveles de creatinina por encima de los límites normales.
14. Demostrado, a juicio del investigador, la capacidad de seguir las instrucciones necesarias para participar en el ensayo clínico.

15. Las mujeres en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos aceptables de la siguiente manera:

    • Un dispositivo intrauterino con una tasa de falla documentada de menos del 1% por año.
    • Pareja vasectomizada que es estéril antes del ingreso de la paciente y es la única pareja sexual de esa mujer.
    • Abstinencia total de las relaciones sexuales durante 14 días antes de la exposición al producto en investigación, durante el período de dosificación y durante al menos 21 días después de la última dosis del producto en investigación.
    • Anticoncepción de doble barrera (condón con jalea espermicida, supositorio de espuma o película; diafragma con espermicida, o condón masculino y diafragma con espermicida).

    Nota: Estos métodos se deben usar de manera consistente y de acuerdo con la etiqueta del producto y las instrucciones del médico tratante. Los anticonceptivos orales no son fiables debido a las posibles interacciones farmacológicas y deben utilizarse con precaución si la paciente insiste en su uso como anticonceptivo.

16. Una esperanza de vida de más de 2 meses.

Criterio de exclusión:

1. Pacientes en tratamiento con Coumadin terapéutico; sin embargo, los pacientes que reciben Coumadin terapéutico que pueden cambiar a heparina de bajo peso molecular (HBPM) al menos 7 días antes de la primera dosis serán elegibles para participar en el estudio.
2. Pacientes mujeres que están embarazadas o amamantando.
3. Neoplasia maligna previa que no sea carcinoma de células basales o de cuello uterino in situ tratado curativamente o cáncer en estadio I o II tratado adecuadamente del cual el paciente se encuentra actualmente en remisión completa y del cual el paciente ha estado libre de enfermedad durante tres años.
4. Enfermedad concurrente no controlada, incluida una infección activa que requiera antibióticos intravenosos, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
5. Infección por VIH conocida.
6. Cualquier otra condición que comprometiera el tratamiento y/o la evaluación con seguridad razonable.
7. Cirugía intracraneal completada ≤ 14 días antes del inicio del estudio.

8. Recibió un fármaco antiepiléptico, que es un inductor de CYP3A4 desde ≤ 14 días antes de la selección hasta el final del estudio. Consulte el Apéndice 1 para ver la lista de medicamentos antiepilépticos inductores de enzimas.

   Los inductores de CYP3A4 también pueden alterar el metabolismo de AR-67. La siguiente lista de inductores de CYP3A4 está prohibida desde 14 días antes de la selección hasta la interrupción del estudio:

   • VIH: efavirenz, nevirapina
   • Antibióticos: rifampicina (rifampicina), rifabutina, rifapentina
   • Antirretrovirales: efavirenz, nevirapina
   • Varios: hierba de San Juan, modafinilo
   • Fármacos antiepilépticos: fenitoína, fenobarbital, primidona, carbamazapina, oxcarbazapina y topiramato

9. Está prohibida la administración conjunta de AR-67 y medicamentos que son sustratos de las enzimas CYP450 y que tienen el potencial de causar AA graves y/o potencialmente mortales. Estos medicamentos incluyen (pero no se limitan a):

   • Anticoagulantes: cumadín terapéutico
   • Hipoglucemiantes orales: glilpizida, gliburida, tolbutamida, glimepirida, nateglinice
   • Agentes para la disfunción eréctil: sildenafil, tadalafil, vardenafil
   • Derivados del cornezuelo de centeno: dihidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina
   • Neurolépticos: pimozida
   • Antiarrítmicos: bepridil, flecainida, lidocaína, meziletina, amiodarona, quinidina, propafenona
   • Inmunemoduladores: ciclosporina, tacrolimus, sirolimus
   • Varios: teofilina, quetiapina, risperidona, tacrina, clozapina, atomoxetina

10. La siguiente lista de inhibidores de CYP3A4 está prohibida desde 14 días antes de la selección hasta la interrupción del estudio:

    • Antibióticos: claritromicina, eritromicina, troleandomicina
    • VIH: antirretrovirales (delaviridina), inhibidores de la proteasa (ritonavir, indinavir, saquinavir, nelfinavir, amprenavir, lopinavir)
    • Antifúngicos: itraconazol, ketoconazol, voriconazol, fluconazol (>150 mg al día)
    • Antidepresivos: nefazodona, fluvoxamina
    • Bloqueadores de los canales de calcio: verapamilo, diltiazem
    • Gastrointestinales: cimetidina, aprepitant
    • Varios: toronja o su jugo
11. Enfermedad progresiva con cualquier inhibidor de la topoisomerasa I.
12. Antecedentes de reacción de inyección anafiláctica de > grado 3 a cualquier producto utilizado para formular AR-67.