Studio dell'AR-67 in pazienti adulti con recidiva di glioblastoma multiforme (GBM) o gliosarcoma

Criterio di inclusione:

1. Maschio o femmina di età pari o superiore a 18 anni.
2. Paziente, o rappresentante legale, in grado di fornire il consenso informato specifico dello studio dopo che i rischi e i benefici del trattamento sono stati spiegati prima dello screening.
3. Istopatologia confinata di GBM o gliosarcoma di grado IV dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) alla diagnosi primaria o recidiva mediante revisione della patologia locale.
4. Evidenza radiografica inequivocabile di recidiva del tumore mediante risonanza magnetica entro 14 giorni prima dell'arruolamento.
5. I pazienti che sono progrediti, hanno subito un intervento chirurgico e non hanno una malattia misurabile sono ammissibili purché si siano adeguatamente ripresi dall'intervento.
6. Precedentemente sottoposto a radioterapia e trattamento con temozolomide.
7. Ricevuto l'ultimo trattamento chemioterapico o di terapia biologica ≥14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio (≥42 giorni se nitrosourea o ≥90 giorni se è stato somministrato bevacizumab per la coorte con fallimento non-bevacizumab o anticorpi terapeutici) o, per i regimi di tipo giornaliero, ≥7 giorni o 5 emivite della farmacocinetica/dinamica dei farmaci o delle attività biologiche, a seconda di quale sia più lunga, prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio. Per i soggetti che hanno ricevuto una precedente chemioterapia, tutte le tossicità devono essersi risolte ≤ Grado 1 prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio. Per i pazienti nella coorte con fallimento del bevacizumab, il fallimento deve essersi verificato entro i 90 giorni precedenti alla somministrazione dell'ultima dose di bevacizumab.
8. Radioterapia completata ≥90 giorni prima dell'inizio dello studio.
9. - Completato la somministrazione di qualsiasi agente sperimentale ≥14 giorni o 5 emivite delle attività farmacocinetiche/dinamiche o biologiche dei farmaci, qualunque sia il più lungo, prima dell'inizio dello studio.
10. Karnofsky performance status ≥60%.
11. Recupero al grado 1 o inferiore dagli effetti tossici di qualsiasi intervento precedente.
12. I pazienti che ricevono EIAD devono passare a non EIAD almeno 14 giorni prima dell'inizio dello studio.

13. Adeguata funzionalità renale, epatica e midollare secondo i seguenti criteri:

    • Conta assoluta dei neutrofili ≥1500/mcL
    • Piastrine ≥150.000/mcL
    • Bilirubina totale entro il limite superiore della norma (ULN)
    • Aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 X ULN istituzionale
    • Creatinina entro i limiti normali o clearance della creatinina ≥ 50 ml/min per i pazienti con livelli di creatinina superiori ai limiti normali.
14. Dimostrato, a parere dello sperimentatore, la capacità di seguire le indicazioni necessarie per partecipare alla sperimentazione clinica.

15. Le donne in età fertile devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi accettabili come segue:

    • Un dispositivo intrauterino con un tasso di fallimento documentato inferiore all'1% all'anno.
    • Partner vasectomizzato che è sterile prima dell'ingresso della paziente ed è l'unico partner sessuale per quella donna.
    • Completa astinenza dai rapporti sessuali per 14 giorni prima dell'esposizione al prodotto sperimentale, durante il periodo di somministrazione e per almeno 21 giorni dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale.
    • Contraccezione a doppia barriera (preservativo con gelatina spermicida, supposta di schiuma o pellicola; diaframma con spermicida o preservativo maschile e diaframma con spermicida).

    Nota: questi metodi devono essere utilizzati in modo coerente e in conformità sia con l'etichetta del prodotto che con le istruzioni del medico curante. I contraccettivi orali non sono affidabili a causa di potenziali interazioni farmacologiche e devono essere usati con cautela se il paziente insiste sul loro uso come contraccettivo.

16. Un'aspettativa di vita superiore a 2 mesi.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti in terapia con Coumadin; tuttavia, i pazienti in terapia con Coumadin che possono passare all'eparina a basso peso molecolare (LMWH) almeno 7 giorni prima della prima somministrazione saranno idonei per la partecipazione allo studio.
2. Pazienti di sesso femminile in gravidanza o allattamento.
3. Precedenti tumori maligni diversi dal carcinoma basocellulare o cervicale trattato in modo curativo in situ o dal cancro di stadio I o II adeguatamente trattato da cui il paziente è attualmente in remissione completa e da cui il paziente è libero da malattia da tre anni.
4. Malattia concomitante incontrollata inclusa infezione attiva che richiede antibiotici per via endovenosa, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
5. Infezione da HIV nota.
6. Qualsiasi altra condizione che possa compromettere il trattamento e/o la valutazione con ragionevole sicurezza.
7. Chirurgia intracranica completata ≤ 14 giorni prima dell'inizio dello studio.

8. - Ricevuto un farmaco antiepilettico, che è un induttore del CYP3A4 da ≤ 14 giorni prima dello screening fino alla fine dello studio. Vedere l'Appendice 1 per l'elenco dei farmaci antiepilettici induttori enzimatici.

   Gli induttori del CYP3A4 possono anche alterare il metabolismo dell'AR-67. Il seguente elenco di induttori del CYP3A4 è vietato da 14 giorni prima dello screening fino all'interruzione dello studio:

   • HIV: efavirenz, nevirapina
   • Antibiotici: rifampicina (rifampicina), rifabutina, rifapentina
   • Antiretrovirali: efavirenz, nevirapina
   • Varie: erba di San Giovanni, modafinil
   • Farmaci antiepilettici: fenitoina, fenobarbital, primidone, carbamazapina, oxcarbazapina e topiramato

9. È vietata la co-somministrazione di AR-67 e farmaci che sono substrati degli enzimi CYP450 e che possono potenzialmente causare eventi avversi gravi e/o potenzialmente letali. Questi farmaci includono (ma non sono limitati a):

   • Anticoagulanti: coumadin terapeutico
   • Ipoglicemizzanti orali: glilpizide, gliburide, tolbutamide, glimepiride, nateglinice
   • Agenti per la disfunzione erettile: sildenafil, tadalafil, vardenafil
   • Derivati ​​dell'ergot: diidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina
   • Neurolettici: pimozide
   • Antiaritmici: bepridil, flecainide, lidocaina, meziletina, amiodarone, chinidina, propafenone
   • Immunomodulatori: ciclosporina, tacrolimus, sirolimus
   • Varie: teofillina, quetiapina, risperidone, tacrina, clozapina, atomoxetina

10. Il seguente elenco di inibitori del CYP3A4 è proibito da 14 giorni prima dello screening fino all'interruzione dello studio:

    • Antibiotici: claritromicina, eritromicina, troleandomicina
    • HIV: antiretrovirali (delaviridina), inibitori della proteasi (ritonavir, indinavir, saquinavir, nelfinavir, amprenavir, lopinavir)
    • Antimicotici: itraconazolo, ketoconazolo, voriconazolo, fluconazolo (>150 mg al giorno)
    • Antidepressivi: nefazodone, fluvoxamina
    • Calcio-antagonisti: verapamil, diltiazem
    • Gastrointestinali: cimetidina, aprepitant
    • Varie: pompelmo o il suo succo
11. Malattia progressiva con qualsiasi inibitore della topoisomerasi I.
12. Storia di reazione di iniezione anafilattica di> grado 3 a qualsiasi prodotto utilizzato per formulare AR-67.